| 词条 | 阿魏酸 |
| 释义 | § 基本信息 植物来源 名称：阿魏酸 别名：3-甲氧基-4-羟基肉桂酸 英文名称：ferulic acid 化学名称：3-甲氧基-4-羟基肉桂酸 产品类别“医药原料和中间体 化学式： C10H10O4 外观：淡黄色结晶粉末 含量：≥99% 标准：企标 分子量：194.18 CAS: 1135-24-6 熔点： 169-173 ºC § 简介 阿魏酸 阿魏酸（Fumalic acid），伞形科植物阿魏 Ferula assafoetida L.、川芎 Ligusticum chuanxiong Hort.根茎，石松科植物卷柏状石松 Lycopodium selago L.全草,木贼科植物木贼 Equisetum hiemale L.全草，毛茛科植物升麻 Cimicifuga foetida L.根茎，禾木科植物稻 Oryza sativa L.种皮，百合科植物洋葱 Allium cepa L.根、球茎、叶, 十字花科植物莱菔Raphanus sativus L.根，紫葳科植物梓树 Catalpa ovata G.Don 树皮,菊科植物白花春黄菊 Anthemis nobilis L.花，紫茉莉科植物光叶子花样 Bougainvillea glabraChoisy根。 阿魏酸(Ferulic Acid)的化学名称为4羟基3甲氧基肉桂酸，是桂皮酸(又称肉桂酸，3苯基2丙烯酸，分子结构)的衍生物之一，阿魏酸最初在植物的种子和叶子中发现,是一种广泛存在于植物中的酚酸，在细胞壁中与多糖和蛋白质结合成为细胞壁的骨架。 它在阿魏、当归、川芎、升麻、酸枣仁等中药材中的含量较高，是这些中药的有效成分之一，已经作为中成药的质量指标之一。在食品原料中,咖啡、谷壳、香兰豆、麦麸、米糠中阿魏酸含量也较高。近几年在药理药效方面的研究发现了许多阿魏酸及衍生物的药理作用和生物活性，且毒性较低,因而在医药、保健品、化妆品原料和食品添加剂等方面有着广泛的用途。[1] § 物理性质 有顺式和反式两种，顺式为黄色油状物，反式为正方形结晶或纤维结晶，溶点为174℃，溶于热水，乙醇和乙酸乙酯，稍溶于乙醚，难溶于苯和石油醚。 § 理化性质 顺式:黄色油状物。反式:斜方针状结晶(水)，熔点174°。溶于热水、乙醇及醋酸乙酯，尚易溶于乙醚,微溶于石油醚及苯。13CNMR((CD3)2CO-D2O):127.7(C-1),110.5(C-2),147.1(C-3)，146.4(C-4)，115.3(C-5)，121.9(C-6)，141.3(C-7)，121.1(C-8)，175.8(C-9)，55.6(C-10)。 § 药化作用 阿魏酸 1.对中枢神经系统的作用 阿魏酸有镇静作用。 2.对心血管系统的作用 阿魏酸能增加冠脉血流量，保护缺血心肌,由于对α受体有阻断作用，因而能抑制主动脉平滑肌收缩，对抗甲氯胺、苯肾上腺素β肾上腺素等的升压作用。阿魏酸钠有利于改善心肌对氧的供需失衡。还具有抗血小板聚集作用。大鼠口服阿魏酸钠600mg/kg后2h，以胶原诱导的血小板聚集性及血小板TXA样物质的活性均受显著抑制，抑制率分别为46%及47%,对动脉壁PgI2活性则无明显影响，阿魏酸钠体外给药有拮抗血小板TXA2样物质活性和增强·PgI2活性的作用。可见阿魏酸钠通过多种途径影响TXA2/PgI2平衡。阿魏酸钠抗血小板作用的机理与环氧化酶抑制剂阿斯匹林不尽相同，两者对血栓素A2和动脉壁前列环素增物质的作用各有特点。用大鼠做实验结果表明阿魏酸钠与小剂量阿斯匹林联用可增强抗血小板作用。血小板聚集和释放反应与血小板通过花生四烯酸(AA)代谢产生前列腺素的内过氧化物Pgg2、PgH2和血栓素A2 (TXA2)有关。 TXA2可直接转化成TXB2,PgH2不仅合成TXA2,也部分转化成丙二醛(MDA)。MDA的生成量可以反映TXA2生成。比色法和荧光法测定血小板聚集时MDA含量。结果表明阿魏酸钠抑制血小板聚集和释放反应作用可能与抑制血小板前列腺素代谢，即抑制TXA2生成有关。 利用放射薄层方法测定兔血小板花生四烯酸代谢产物TXB2、PgE2和PgF2a。用放射免疫法测定免血小板TXB2及主动脉6-Keto-PgF1a。阿魏酸钠(SF,0.1mmol/L～3.2mmol/L)抑制14C-花生四烯酸转化为TXB2，呈剂量效应关系，IC50 为0.762mmol/ L。SF在较高浓度时亦抑制PgE2、PgE2a的生成。用放免法观察到，SF对血小板TXB2 和动脉壁6-Keto-PgFla的生成均有抑制作用，对TXB2的作用较强。结果提示，SF可抑制兔血小板和动脉壁环氧酶活性。阿魏酸钠抑制(OH)诱导的脂质过氧化反应，对保护生物膜的结构与功能是有益的。阿魏酸氨基醇酯类化合物对ADP诱发的血小板凝聚有体外抗凝作用，此作用比阿魏酸强。 实验犬14只随机分为用药组(甲组)和对照组(乙组)，开胸后分别结扎冠状动脉前降支第3、第2和第1分枝,最后结扎其主干。甲组于缺血前10min静注阿魏酸钠,乙 组注生理盐水，两组均用利多卡因控制室性心律失常。结果乙组缺血后±dp/dt-max(左室压力上升速度及下降速度的最大峰值)明显下降，t值增大，再灌注90min后各指标无恢复，用组缺血后各指标变化很明显，但血流再通后较快恢复，接近缺血前水平(P>0/ 05)。再灌注90min时与乙组同一时间数值相比差异有非常显著意义(P<0.01)。乙组坏死心肌占左心室29%，甲组仅占12%(P<0.01=。证实阿魏酸钠有明显抗缺血心肌再灌注损伤作用。用普通玻璃微电极细胞内记录观察阿魏酸钠对豚鼠心室肌细胞动作电位、有效不应期的影响，3种浓度的阿魏酸钠溶液(0.1mg/ml,0.2mg/ml,0.4mg/ml)分别灌流30min，动作电位幅值和复极20%时程无明显改变，但复极90%处动作电位时程与有效不应期延长。浓度在0.1mg/ml和0.2mg/ml时，药物可延长复极50%处的动作电位时程。 3.对淋巴细胞的影响 阿魏酸可轻微活化小鼠脾淋巴细胞，促进腺淋巴细胞的增殖，可明显促进ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞的DNA和蛋白质合成，促进DNA合成的最适浓度分别为500mg/ml,120ng/ml。 DNA合成高峰在48h;对IL-2的产生也有明显增强作用。 4.其他作用 阿魏酸具有一定的抗早孕作用。 多种方法证实,阿魏酸是一种抗氧化剂，其苯环上的羟基是抗氧化的活性基团，也可以消除自由基，抑制氧化反应和自由基反应，以及与生物膜磷脂结合，保护膜脂质等拮抗自由基对组织的损害，产生抗动脉粥样硬化效应。阿魏酸70mg/kg,140mg/kg ip 抑制大鼠同种被动皮肤过敏反应、大鼠肥大细胞颗粒及主动被动Arthus反应;140mg/kg抑制大鼠反向皮肤过敏反应、豚鼠Forssmarv皮肤血管炎：100mg/kg,200mg/kg 抑制小鼠迟发型超敏反应：200mg/kg,400mg/kg ig 提高小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能。表明阿魏酸对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应均有抑制作用。 阿魏酸能抑制蓖麻油引起小鼠腹泻但不影响番泻叶引起的小鼠腹泻。80mg/kg阿魏酸抑制小鼠胃肠推进运动。认为抗炎作用可能是抗腹泻主要机理，还具有抑制胃肠推进运动有关。 阿魏酸具有抗炎作用。阿魏酸对二甲苯所致的小鼠耳壳肿胀和醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增高以及组织胺引起的大鼠皮肤毛细血管通透性升高，对角叉菜胶、蛋清和甲醛所致的大鼠足跖肿胀均有明显的抑制作用，摘除双侧肾上腺后其抗炎作用仍然存在。阿魏酸显著抑制大鼠棉球肉芽组织增生，降低炎性组织中PgE2的释放量，还能抑制角叉菜胶所致炎性渗出，但不减少渗出液中白细胞数量。此外,阿魏酸亦可降低补体旁路的溶血活性。 阿魏酸对平滑肌有抗痉作用。阿魏酸能增加肾血流量，具有肾髓质扩血管性前列腺素样作用。[2] § 鉴别方法 阿魏酸 1、展开剂：苯-醋酸乙酯-甲酸（8∶2∶0.2） 薄层板：硅胶GF254，显色条件：紫外光灯（254nm），对照品溶液的制备：取阿魏酸对照品，加甲醇制成1 mg.ml－1的溶液。 2、硅胶G薄层板上，以苯- 氯仿- 冰醋酸(6:1:0.5) 为展开剂，展开，取出。显色条件：紫外光灯（365nm） 3、硅胶G薄层板上，以甲苯－醋酸乙酯－甲酸（5:2:1）为展开剂，展开，取出。显色条件：紫外光灯（365nm） 4、硅胶G薄层板上，以氯仿—醋酸乙酯—甲酸(5:4:0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。 5、硅胶Ｇ薄层板上，以苯－氯仿－冰醋酸(6:5:1) 为展开剂，展开，取出，晾干，喷以新配制的1％ 三氯化铁和1％ 铁氰化钾(1:1) 的混合溶液。 6、硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸（4:1:0.1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以新配制的1%三氯化铁和1%铁氰化钾（1:1）的混合溶液。 7、硅胶G（青岛海洋化工厂）铺板，105℃活化半小时。展开剂：氯仿-乙酸乙酯-甲酸（5:4:1）。展距17cm。显色剂：⑴在荧光灯（254nm）下观察。[3] § 检测分析方法 阿魏酸 1 高效液相色谱法 用高效液相色谱法测定阿魏酸的含量，方法简单快速，结果准确，精密度高。文献介绍其流动相多采用酸性系统，主要有甲醇-水-磷酸系统、甲醇-水-冰乙酸系统、甲醇-乙腈-水-冰乙酸系统等，试验中可适当调整甲醇的用量。采用HPLC法测定复方银杏口服液中阿魏酸的含量，流动相为甲醇：1%冰醋酸（45：55），检测波长为320nm，流速1.0ml/min，柱温是25℃。阿魏酸进氧量在0.176-0.88ug范围内线性关系良好。 2、薄层扫描法 薄层扫描法也是常用的阿魏酸含量测定方法之一。该法迅速，但其灵敏度不甚理想。姬生国等采用薄层扫描法测定降脂通脉口服液中阿魏酸的含量，以苯-冰醋酸-氯仿（6：0.5：3.5）为展开剂，单波长反射发锯齿扫描，扫描波长为325nm。稳定性好。 3、薄层分光光度计法 利用薄层层析-分光光度计法对从农副产品黑麦麦麸中提取的阿魏酸进行定性测定展开剂为二氯甲烷：乙腈：甲酸=75：25：10；以分光光度计法进行定量测定，结果表明：虽然分光光度计法易受其他成分的干扰，但高效液相色谱法比较，相对误差为7%左右，且重现性好。 4、高效毛细管电泳法 毛细管区带电泳是目前应用最广泛的毛细管电泳分离模式。特点简单、高效、快速、样品用量少、已自动化操作。等采用空心熔融石英毛细管检测当归制剂中的阿魏酸含量，结果发现在5-100ug\\ml范围内可以定量检测，重复性好。 § 制备方法 阿魏酸 一、植物中直接提取 可通过三条途径从植物中获得阿魏酸：一是从阿魏酸与一些小分子的结合物中获得，二是从植物细胞壁中获得，三是通过组织培养获得。 植物中阿魏酸多通过酯键与多糖和木质素交联或自身酯化或醚化形成二阿魏酸，一般用碱法和酶法打断酯键释放阿魏酸，再采用合适的溶剂进行提取。 1、碱解法 采用4%氢氧化钠在通氮气条件下常温反应24h，可释放出细胞壁中出的阿魏酸。最近研究发现通过提高提取温度，并加入适合的保护剂，在较短时间内就能将麦麸中大部分阿魏酸游离出来。欧仕益等采用低浓度的氢氧化钠溶液，在适当的提取温度下能将麦麸中的大部分阿魏酸释放出来，提取过程中添加亚硫酸钠可增加阿魏酸的回收率。由于碱液成分复杂，特别是含有色素物质，目前，碱液中阿魏酸的分离方法主要是采用活性炭吸附法。谷维素中含有阿魏酸的结构单元，以酯的形式存在，且易于分解，因此，可以先用碱水解谷维素，再用酸化的方法制备阿魏酸，其反应式水解谷维素制备阿魏酸的操作方便，收率高达85.7%，副产品为环木菠萝醇类。而且谷维素来源广、产量大，并且价格适中。 2、 阿魏酸酯酶法 阿魏酸酯酶是指能将阿魏酸甲酯、低聚糖阿魏酸酯和多糖阿魏酸之中阿魏酸游离出来的一种酶。真菌、细菌和酵母都能分泌阿魏酸酯酶。张璟等以黑曲霉作菌种，采用液体深层发酵法，制备出含有阿魏酸酯酶和阿拉伯木聚糖酶的混合酶制剂，采用混合酶制剂作用于去淀粉的麦麸，发现通过3次降解后麦麸降解率达55.46%。 3、植物组织培养法 采用植物组织培养法是获得阿魏酸的一条重要途径。一些研究表明，对某些植物组织培养能使之产生较高产量的阿魏酸衍生物。如对糖甜菜、玉米进行细胞悬浮培养能获得水溶性的阿魏酸葡萄糖酯、阿魏酸蔗糖酯等，含量可高达20.0unol/g愈伤组织（干重）。直接提取物中，阿魏酸的含量比较低，需要进一步的纯化。 二、化学合成法 阿魏酸的化学合成法是以香兰素为基本原料，主要应用的有机反应有Wittig-Horner反应和Kneoevenagel反应。 1、Wittig-Horner反应合成阿魏酸 亚磷酸三乙酯乙酸盐和乙酰香兰素在强碱体系中发生Wittig-Horner反应，再用浓盐酸酸化得到阿魏酸。该法需要预先保护酚羟基，否则由于强碱的存在，生成酚钠例子会抑制羰基和碳负离子之间的反应，还易发生副反应生成杂质。 2、Kneoevenagel反应合成阿魏酸 在吡啶溶剂中加入少量有机碱作为催化剂，香兰素和丙二酸发生Kneoevenagel反应生成阿魏酸，催化剂有哌啶和苯胺等。但该法反应时间长，长达三周，且获得是反式和顺式阿魏酸混合物。 3、生物合成法 生物合成法是用几种微生物（Arthrobacter Blobiformis）将阿魏酸前体转化为阿魏酸，如将丁香油中提取得到的丁子香酚肉桂酸酯转化为阿魏酸。生物合成法是一种清洁有效的合成方法，但目前仍未能研究出大量生产的方法。 三、分离提纯阿魏酸的方法 目前提纯阿魏酸的方法不是很多。主要有溶剂萃取法和吸附法。 1、溶剂萃取法 常用的萃取阿魏酸的溶剂主要有乙醇、乙酸乙酯等。原理是利用对阿魏酸的溶解度大的溶剂萃取提取液中的阿魏酸，然后减压蒸馏除去溶剂，从而获得阿魏酸成品。此法工艺较简单但收率较低，能耗较大，是提纯阿魏酸最常用的方法。 2、吸附法 吸附法是目前研究比较多的一种提纯方法。原理是通过加入吸附材料对溶液中的阿魏酸进行吸附富集，然后采用洗脱剂洗脱吸附的阿魏酸。Couteau从活性炭、聚苯乙烯交联树脂、PVPP等吸附介质中进行了筛选，研究表明活性炭以其对阿魏酸高度的吸附能力（每100g吸附22g）、不结合单糖分子、容易洗脱等优点为最好的吸附介质。在活性炭吸附结束后，可以用乙醇把吸附的阿魏酸洗脱下来。另外活性炭也是一种优良的吸附材料，提取液经活性炭吸附后，当活性炭达到吸附饱和之后，经洗脱可以从提取液中获得较纯的阿魏酸。 § 试验研究 阿魏酸 试验中，阿魏酸在浓度为50～500 μmol/L之间对DNA都有保护作用，虽然各浓度组之间差异没有显著性，但是尾距有随阿魏酸浓度增加而减小的趋势。阿魏酸存在于众多的中草药中，如：当归、川芎、丹参、鼠尾草、咖啡豆等，众多研究显示它对预防和治疗心血管疾病十分有效。以往虽然有不少关于阿魏酸的抗氧化活性的报道，但是本实验时第一次使用彗星电泳法研究在细胞水平阿魏酸对DNA的保护作用，从本实验中可以看出阿魏酸有较强的抗氧化保护DNA的作用。阿魏酸之所以有较强的抗氧化活性，是多种机制共同作用的结果。阿魏酸的自由基清除能力与其分子结构密切相关，自由基与阿魏酸相撞后，很容易从其上面夺取一个氢原子而形成苯氧自由基，由于未配对电子不仅可以存在于氧原子上，还可以存在于整个分子的任何部位，同时借助-OCH3可以形成p型弧对电子，因而阿魏酸形成的苯氧自由基相对稳定，而且当两个苯氧自由基相撞时，可以结合形成姜黄素，从而减慢和终止自由基链式反应的进程。有实验显示将p-香豆酸甲氧基化形成阿魏酸在一定程度上降低了苯氧自由基的稳定性，因而抗氧化能力也有所降低。乙酰化阿魏酸可以明显降低它的抗氧化能力，这些都证明了它是通过形成稳定的苯氧自由基从而终止自由基链式反应来实现抗氧化的。然而阿魏酸具有-CH=CHCOOH基团，具有吸电子作用，本不利于苯氧自由基的稳定，但考虑到阿魏酸在溶液中显酸性，因此一部分将以负离子形式存在，而-CH=CHCOO-具有强推电子性质，使其抗氧化活性增强。 实验显示各种浓度组的阿司匹林和水杨酸对DNA都有保护作用，各浓度组浓度与阳性对照之间都存在显著差异，当浓度为500 μmol/L时其尾距较低浓度组有所增加，但差异无统计学意义。可能与较高浓度时，它们产生较多的活性氧有关。这种效果与咖啡酸有些相似，可能产生的H2O2较少，所以损伤效果没有那么明显。实验接着采取只用阿司匹林和水杨酸对细胞进行预处理，而不用H2O2作用的方法，彗星电泳后发现彗星尾距与阴性对照组相比没有显著变化。由于这是第一次利用彗星电泳法在细胞水平研究阿司匹林和水杨酸抗氧化保护DNA的作用，而且也没有关于它们产生H2O2、的研究，所以其在高浓度时彗星尾距较低浓度组略有增加的具体机制还需要进一步研究。实验显示阿司匹林和水杨酸具有较强的抗氧化保护DNA的作用，长期以来二者一直作为消炎止痛药而广泛应用于临床，进来的研究主要集中于它们的抗氧化特性。据报道长时间的使用阿司匹林可以防止结肠癌和其他消化道肿瘤包括食管癌和胃癌。已证明阿司匹林和水杨酸具有清除·OH自由基的作用，浓度为0.5～2 mmol/L的阿司匹林可以阻止H2O2、Cu2+和HQ、Cu2+诱导的DNA损伤，而对于H2O2 没有清除作用。但是Qiao等[11]用彗星电泳法证明阿司匹林诱导HT-29细胞系凋亡时发现：用 3 mmol/L阿司匹林作用72 h后，可以导致DNA的明显断裂损伤，此实验结果可能与本实验中阿司匹林和水杨酸高浓度组彗星尾距较低浓度组有所增加相关。 关于香草酸的研究非常少，但是其在结构上与阿魏酸与咖啡酸在结构上极其相似，而且它们三者之间又可以作为彼此的代谢物而存在于体内。本实验发现香草酸对DNA亦有保护作用，而且也有随剂量增加而加强的趋势，虽然统计学上各浓度组之间差异无统计学意义。从结构上来看，香草酸和阿魏酸与咖啡酸的不同之处，主要在于咖啡酸在邻位存在一个-OH，仅能抑制超氧阴离子所致的脂质过氧化，而前两者在邻位存在一个-OCH3，这可能是咖啡酸与前两者效果不同的主要原因。从彗星尾距上来看，阿魏酸较香草酸的DNA保护效果稍微有差别，这是其在对位存在-CH=CHCOOH的结果，说明对位的-CH=CHCOOH较-COOH可以更有效的增强苯氧自由基的稳定性。 综上，上述5种酚类物质均表现出了一定的保护DNA抗氧化活性，其中以咖啡酸保护DNA的作用最弱，可能与其邻位的酚-OH以及产生较多的H2O2相关，而且咖啡酸单独与细胞作用时，可以产生DNA断裂损伤，阿司匹林和水杨酸在高浓度组其尾距较低浓度组又有所回升，虽然其具体机制尚未完全明确，但也可能与产生H2O2相关，而且信号传导通路以及基因调控也可能参与到其中，阿魏酸和香草酸的效果较好，可能与其邻位的-OCH3相关。 |
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