| 词条 | 胰高血糖素样肽-1 |
| 释义 | § 物质结构 人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，又称肠促胰高素样肽1类似物， GLP-1(7-37)的氨基酸序列与天然GLP-1分子结构相比有一个氨基酸差异，并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，与天然人GLP-1有95%同源性。并且由于脂肪酸侧链的存在，其分子不易被DPP-IV降解，并能与白蛋白结合因而有较高的代谢稳定性，t1/2长达12-14小时。GLP-1(7-37)的氨基酸序列 C151H228N40O47 3355.7 § 药物类型 目前研制出的具有同样生物学活性的GLP-1类似物有以下数类。 一、对GLP－1结构进行修饰的类似物丹麦诺和诺德制药公司研究开发的GLP—1类似物NN221l属于此类，其结构上的特点为将GLP—l第20位的赖氨酸换成谷氨酸，并在此谷氨酸残基处接上1分子十六脘酸：棕榈酰(软脂酰)，这一结构上的变化使NN221l与白蛋白相结合，可保护其免被DPP—Ⅳ迅速降解，延缓在吸收处的吸收，并可不被肾脏排泄，从而使其于人的血浆半衰期达到约12min。于2型糖尿病患者，注射1次，可维持]2h降糖效果。 二、天然的GLP·1类似物：艾桑丁—4(excendin-4)艾桑丁—4为一天然的GLP-1类似物，是由一种蜥蜴(gilamonsterlizard)唾腺所分泌毒液中提出的39肽，与GLP-1的氨基酸序列呈53%同源性，此物可与GLPd受体结合，为一完全的受体激活物，由于其第2位为甘氨酸而不似GLP-1为丙氨酸，能免受DPP—Ⅳ迅速降解，故其皮下注射后的效果可持续数小时，不像GLP-1需持续静脉滴注方能奏效。 三、DPP·Ⅳ的抑制物已研制出数种DPP—Ⅳ抑制物，此酶被抑制后，内生的或外源性GLP—1的降解明显延缓，生物活性延长，可达到类似应用GLP-1的效果。如瑞士诺华制药公司研制的NVP-DP728是一种口服有效的选择性DPP—Ⅳ抑制剂，其他还有缬氨酸吡咯(valinepyr—rolide)，以及代号为P32/98的DPP—Ⅳ抑制剂。[1] § 生物效应 GLP—l有多种生物学效应，而这些作用都有利于用来治疗2型糖尿病。 一、GLP－1促进胰岛素的分泌及生物合成GLP—l具促胰岛素分泌的效应，而且这一作用是葡萄糖依赖性的，效应的强弱与血糖浓度的高低有关，血糖愈高，作用愈强，血糖下降时减弱，血糖低至3．36mmol/L时不再有刺激胰岛素分泌的作用。由于这一特点，可避免引起严重低血糖。GLP—1在胰岛B细胞上有特异性的受体，此受体的基因被定位于第6号染色体。当GLP—1与其受体结合后，与受体偶联的G蛋白即被激活，继而G蛋白。亚基使腺苷酸环化酶活化，于是B细胞内cAMP浓度升高，依赖cAMP的蛋白激酶A(PKA)被激活，PKA使葡萄糖信号转导途径中一些起关键作用的蛋白质磷酸化而促使胰岛素分泌，包括对A丁P敏感的钾离子通道，电压依赖性的钙离子通道，以及与胰岛素释放机制相关的分子。GLP—l不仅促使胰岛素释放，还促进胰岛素的生物合成。从胰岛素基因转录到胰岛素生物合成的多个步骤皆受到兴奋，从而可保证胰岛素的供应以备分泌之需。GLP—1能上调与胰岛素分泌机制有关组成分子的基因转录。。PKA可使一种称为CRE结合蛋白(CREB)的核转录因子磷酸化并活化，继而CREB与胰岛素原基因启动子区的一个关键性的DNA序列：cAMP反应元件(cAMPresponseelement，CRE)结合，从而加强胰岛素原基因转录的效率。 二、GLP-1可增加胰岛B细胞的数量GLP—l可促使B细胞增生，还能促使胰管上皮细胞的前体细胞(progenitorcells)分化成新的B细胞，使糖耐量下降的老年大鼠胰腺内分泌细胞的数量增加。GLP—1及excendin-4已被证明可通过两种机制增加B细胞量，前体细胞的分化/新生及已存在B细胞的凋亡减少。Movassat等研究了excendin-4对人胚胎胰腺类胰岛细胞簇(ⅡCCs)中未分化前体细胞分化成B细胞的效果。将excendin-4加入培养中的ICCs可刺激PDXl的表达但不能刺激胰岛素的表达。如将人ICCs移植至无胸腺大鼠肾包膜下，每日给大鼠腹腔注射excendin-4，连用lo日，8周后在葡萄糖刺激下，血中可测到人C肽，而于注射盐水的对照大鼠，C肽无变化。于excendin-4处理的大鼠，肾包膜下移植物的组织学检查也显示与对照动物相比，含胰岛素的细胞多3倍。此研究说明在体内ex—cendin-4可引起B细胞的分化，而在体外条件下只能上调PDXl的表达，提示excendin-4促进B细胞的分化及功能还需要其他旁分泌/内分泌因素。 三、CLP-l抑制胰升糖素的分泌GLP—l不仅促胰岛素释放，还抑制胰高糖素分泌，这种作用可为直接的，作用于胰岛A细胞，或是间接的，通过兴奋B细胞分泌胰岛素，后者以旁分泌方式抑制A细咆分泌胰升糖素。于B细胞功能已衰竭，C肽反应已消失的1型糖尿病患者，GLP-1可使肝糖输出减少，空腹血糖下降，此主要由于抑制了胰高糖素的分泌。 四、抑制食欲及摄食于正常人、肥胖者及肥胖的2型糖尿病患者，已证实GLP—1和另一种B细胞分泌的多肽：胰淀素(amylin)相仿，对食欲和摄食有抑制作用，这一效应对肥胖的2型糖尿病患者也是有益的。GLP—l作历于下丘脑促进饱感的机制可有两条途径：①神经性，进食引起迷走神经活动增强，刺激位于下丘脑的迷走神经核的受体。②体液性，回肠及结肠的L细胞将GLP—1分泌入血循环，通过脉络膜丛被摄取而达到下丘脑。 五、延缓胃内容物排空作用GLP—l抑制胃肠的分泌功能及动力，延缓胃内容物的排空?这一作用对糖尿病患者也有益，胃排空速率减慢可减轻餐后高血糖。 六、GLP-1的拟胰岛素作用一些离体试验显示GLP-1于脂肪细胞可刺激脂肪生成，而于肌细胞及肝细胞可刺激糖原生成，这些作用是否通过GLP-1受体实现的尚不肯定，有报道在肌肉、脂肪组织、肝中鉴定到GLP-1受体，也有人持否定意见。GLP-1是否具拟胰岛素作用尚有待进一步明确。[1] § 适应症状 用于治疗2型糖尿病。 § 治疗效果 GLP-1类似物如利拉鲁肽，主要通过以下途径改善2型糖尿病患者的代谢紊乱： ①葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌； ②抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖的释放； ③增强胰岛素的敏感性； ④减慢胃的排空； ⑤抑制食欲。 此外，GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖浓度依赖性，当血糖浓度恢复正常时。GLP-1的促胰岛素分泌作用减弱，因此，长期接受外源性GLP-1治疗，不会引起低血糖的发生。 § 药理学作用及问题 尽管GLP-1具有多种治疗T2DM的有益机制，将其作为药物用于临床，长期以来却有难度。GLP-1进入人体后，可被广泛存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，半衰期仅为1～2分钟。因此，如使用天然GLP-1治疗T2DM，只有持续输注才能将其浓度保持在有效水平。而对于T2DM这种慢性疾病的治疗，持续输注的用药方式无疑会限制GLP-1的应用。 为使GLP-1应用于临床，有两种思路是可行的：对GLP-1进行结构修饰，使其不易被DPP-4降解；或是抑制DPP-4，延缓内源性GLP-1的降解使其水平升高。目前，GLP-1类似物和DPP-4抑制剂这两个类别均已有药物获得FDA审批用于治疗T2DM，并显示出较好的安全性和降糖疗效。 从目前的临床数据看，GLP-1类似物升高GLP-1水平、降低HbA1c和餐后血糖的效果很可能优于DPP-4抑制剂，并可较DPP-4抑制剂更有效地发挥延迟胃排空、减少热量摄入和改善胰岛功能等作用。 DPP-4不仅可降解GLP-1，还可降解包括GIP在内的多种肽类。应用DPP-4抑制剂后，GLP-1、GIP等多种受DPP-4降解的多肽水平均可升高。如前所述，GIP不具备降低胰高血糖素分泌、抑制摄食和胃排空等GLP-1所具备的功能。此外，在T2DM患者中并未观察到GIP缺乏，但发现了类似于GIP抵抗的状况，使GIP作用减弱。因此DPP-4抑制剂升高GIP的作用对T2DM并无明显的治疗价值。其他受DPP-4降解的肽类水平升高后产生的作用尚待研究。而GLP-1类似物可较DPP-4抑制剂更加强效、特异地升高GLP-1水平，更充分地发挥降糖作用。 |
| 随便看 |
百科全书收录594082条中文百科知识，基本涵盖了大多数领域的百科知识，是一部内容开放、自由的电子版百科全书。