| 词条 | 癌基因 |
| 释义 | § 概述 癌基因（oncogene）又名转化基因，是人类或其他动物细胞（以及致癌病毒）固有的一类基因，它们一旦活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变。癌基因编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关。它以显性的方式作用，对细胞生长起阳性作用，并促进细胞转化。 癌基因是英文oncogene的译名，onco源于希腊字onkos，意思是肿瘤。顾名思义，癌基因是一类会引起细胞癌变的基因。其实，原癌基因有其正常的生物学功能，主要是刺激细胞正常的生长，以满足细胞更新的要求。只是当原癌基因发生突变后，才会在没有接收到生长信号的情况下仍然不断地促使细胞生长或使细胞免于死亡，最后导致细胞癌变。科学界研究发现，血硒水平的高低与癌的发生息息相关。大量的调查资料说明，一个地区食物和土壤中硒含量的高低与癌症的发病率有直接关系。目前癌症治疗中使用硒辅助治疗十分普遍。常用的补硒制剂有新稀宝、硒维康等。 § 研究简史 癌细胞的产生机制 癌基因的发现可追溯到动物致癌病毒的研究。Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（RSV）,它能使鸡胚成纤维细胞在培养中转化，也能在接种鸡后诱发肉瘤。以后的研究证明，它是一种RNA逆转录病毒（retrovirus）。它除含有病毒复制所需的基因（如gag、pol及env）外，还含有一种特殊的转化基因，能导致培养的细胞转化和呈因（v-onc）。第一个被发现的癌基因就是RSV的v-src，它编码一种蛋白质相对分子质量为60000，是第一个被鉴定的蛋白质-酪氨酸激酶，也是刺激细胞增生的信息途径的关键成分。以后从许多动物中分离出40余种高度致部的逆转录病毒，并从中鉴定出30余种病毒癌基因. 1969年美国学者R．I．许布纳和G．I．托达罗提出癌基因假说，认为在所有的细胞中都包含着致癌病毒的全部遗传信息，这些遗传信息代代相传，其中与致癌有关的信息称为癌基因。在通常情况下癌基因处于被阻遏状态，只有当细胞内有关的调节机制遭到破坏的情况下癌基因才表达，从而导致细胞发生癌变。1971年美国的分子遗传学家H．M．特明发现了致癌的RNA病毒中存在着与致癌直接有关的核苷酸序列，同时他在上述病毒中又发现了反转录酶，于是提出了原病毒假说，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，能形成癌基因。 20世纪70年代后期对RNA致癌病毒的致癌机理进行了研究，发现上述病毒进入细胞后通过反向转录形成相应的前病毒，并整合到宿主细胞DNA上。导致细胞癌变的是这些前病毒和病毒的基因产物——转化蛋白。 20世纪70年代末和80年代初，由于重组DNA技术和哺乳动物细胞转化技术的发展，关于癌基因存在的假设才在许多实验中得到了肯定的证据。到1983年为止已陆续发现了26种致癌的RNA病毒的癌基因，并证明了在正常细胞中也存在与病毒癌基因同源的DNA顺序，这些顺序称为原癌基因或细胞癌基因以区别于病毒中的癌基因。一旦细胞的原癌基因活化为癌基因便引起细胞癌变。 § 主要特征 肿瘤细胞的杀灭机制 人和灵长类、兔、大鼠、小鼠、家禽等多种动物细胞中都有原癌基因。用分子杂交方法证明同一种癌基因在不同类别的生物中极为相似，说明它们在进化上是一种高度保守的核苷酸顺序。 一种动物的癌基因可以引起另一种动物细胞的癌变。例如曾从人的膀胱癌细胞中分离得到一个长约3000碱基对的DNA片段，它可以引起小鼠的成纤维细胞（3T3细胞）发生癌变。 已经分离的人的癌基因还来自乳腺癌、B细胞和T细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤、肺癌和结肠癌等。人的乳腺癌的有转化活性的DNA的内切酶图谱和小鼠的乳腺癌的癌基因的内切酶图谱相似。人的B细胞和T细胞淋巴瘤的有转化活性的DNA的酶切图谱并不相同，说明不同的肿瘤可能是不同的癌基因被激活的结果。根据现有的资料，不同动物同一类型淋巴瘤的癌基因的酶切图谱都相同，这说明同一种肿瘤的癌基因的种族差异不大。 在正常细胞中的原癌基因虽然没有直接致癌的活性，但并不一定是潜伏而不表达的，往往也指令合成一定量的蛋白质。已经发现原癌基因的活化可能有两种方式：①通过DNA的重排（例如在原癌基因的5′端邻近处插入了其他基因的启动子）而提高原癌基因的转录活性。典型的例子是人伯基特淋巴瘤细胞中8号染色体上的一种原癌基因（myc）与14号染色体的免疫球蛋白重链基因的重排促使myc基因的异常表达。②可能涉及原癌基因中编码顺序的局部变化。例如人的 膀胱癌细胞株T-24的癌基因与相应的正常细胞的原癌基因的差异只是一个碱基对置换的结果：正常细胞的原癌基因（ras）密码子12中的鸟嘌呤在癌细胞中为胸腺嘧啶所取代。在由它们分别编码的蛋白质P21间也只差一个氨基酸，前者为甘氨酸而后者为缬氨酸。但是这种微小的差别对蛋白质的立体结构有深刻的影响，这或许是原癌基因活化成为癌基因的另一种机制。 § 分类 癌基因可以分成两大类：一类是病毒癌基因，指反转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，简写成V-OnC；另一类是细胞癌基因，简写成c—onc，又称原癌基因(proto-oncogene)，这是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因。换言之，在每一个正常细胞基因组里都带有原癌基因，但它不出现致癌活性，只是在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力的癌基因。癌基因有时又被称为转化基因(transforming gene)，因为已活化的癌基因或是从肿瘤细胞里分离出来的癌基因，可将已建株的NIH3T3小鼠成纤维细胞或其他体外培养的哺乳类细胞，转化成为具有癌变特征的肿瘤细胞。癌基因的形成是反映一种功能的获得(gain of function)，即细胞的原癌基因被不适当地激活后，会造成蛋白质产物的结构改变，原癌基因出现组成型激活，以及过量表达或不能在适当的时刻关闭基因的表达等。目前已识别的原癌基因有100多个。 就癌基因的来源分为两类，一类是细胞癌基因(cellular oncogene，c-onc)，由细胞原癌基因突变而来；另一类是病毒癌基因(viral oncogene，v-onc)。大约已经鉴定了100多种不同的癌基因，它们中的大多数属于RNA肿瘤病毒基因组中的癌基因。 近年研究表明，许多致癌病毒中的癌基因不仅与致癌密切相关，而且与正常细胞中的某些DNA顺序同源，从而推测病毒癌基因起源于细胞的原癌基因。首先是古代的反转录RNA病毒感染宿主细胞后将病毒RNA反转录成双链的DNA,然后在宿主染色体的原癌基因旁整合。在病毒成熟前，病毒DNA要转录成RNA,但将原癌基因也一起转录下来；后经过突变，使原癌基因突变成癌基因，成为病毒RNA的一部分被包装进入病毒的蛋白质外壳内。 § 研究争议 对于癌基因的研究目前尚存在争议，抱乐观态度的人认为这是肿瘤研究中的重要突破。癌基因的分离成功不仅有助于阐明癌变的机理，而且有重要的实用价值。在理论上，它说明化学致癌物和致癌病毒引起癌的根本原因可能在于激活了细胞中内在的原癌基因。在实用意义上，由于癌基因的激活使细胞合成相应的、特异的转化蛋白，后者有可能被用于诊断。而且如果能抑制癌基因的激活或使转化蛋白失活，那么将有可能提供癌治疗的新途径。持保留态度的人则认为癌变是一个多阶段的过程，把它看作只需要一个癌基因的激活的结果似乎是过于简单化了。尤其是在正常细胞中癌基因也并不是完全不表达的，这一现象的发现使问题更为复杂化。迄今为止，已分离的癌基因多与致癌的RNA病毒有关，而且都是依据它们对小鼠成纤维细胞转化受体系统的致癌活性来判定的。因此还可以怀疑这种系统的局限性，可 能某些癌基因用现有的手段尚无法检出。[1] § 致癌物 近日，美国卫生和福利部（HHS）在最新发布的第Ⅺ版《致癌物报告》中增加了17种新的致癌物质，致使该名单中的致癌物总数达到246种。在新版《致癌物报告》名单中，首次被列入的病毒包括：乙肝病毒、丙肝病毒和导致常见性传播疾病的人乳头瘤病毒；其次被列入的其他致癌物还包括：铅及其化合物、X射线、烤肉含有的某些化合物和用于纺织品染料、涂料和墨水中的一些物质。 新版《致癌物报告》列有两类致癌物：一类为已知的人类致癌物，有58种；另一类为可能的人类致癌物质，有188种。 6种新增的已知致癌物 在6种新增加的已知致癌物中，HBV（乙肝病毒）和HCV（丙肝病毒）是造成急性或慢性肝炎的病原体。它们被列为已知致癌物的原因是，人体研究证实，慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染可导致肝癌发生。 人乳头瘤病毒（HPVs）是导致生殖系统黏膜感染的性传播病毒。这些生殖道黏膜型HPVs的某些病毒被列入致癌物名单的主要原因是，人体研究显示，这些病毒可造成女性宫颈癌发生。 X射线和γ射线被列入已知致癌物名单是因为研究证实，人体暴露于这些射线可导致白血病、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌的发生，且发生癌症的风险取决于暴露电离辐射时的年龄。研究表明，儿童期暴露于射线与白血病和甲状腺癌的发病风险增加关联；生殖期暴露可增加乳腺癌风险，晚年期暴露可增加肺癌风险。此外，暴露于X射线和γ射线还可导致唾液腺、胃、结肠、膀胱、卵巢、中枢神经系统和皮肤癌症的发生。 中子为已知的致癌物因子，可造成与X射线和γ射线同样的遗传损害，进而导致癌症。通常，人体的中子辐射暴露主要来源于地球大气层的宇宙辐射。 11种新增的可能致癌物 在11种新增加的可能的致癌物中，作为工业上多种化合反应的添加剂---萘同时还常作为防蛀剂和除臭剂的配料使用。研究发现，大鼠吸入萘后可造成罕见的鼻腔肿瘤和雌性的良性肺部肿瘤。 2－氨基－3，4－二甲基咪唑［4，5－f］喹啉、2－氨基－3，8－二甲基咪唑［4，5－f］喹喔啉和2－氨基－1－甲基－6－苯咪唑［4，5－b］吡啶是高温烹饪肉蛋食品时产生的杂环胺化合物。这些化合物也可在香烟的烟雾中检出。报告指出，研究结果显示，口服含这些化合物的动物可致胃、结肠、肝、口腔、乳腺、皮肤等多种器官癌变。多项人体研究提示，乳腺癌和结、直肠癌的发病风险增加与食用可能含有这些或其他类似化合物的烤炸食品有关。 铅可用于制造铅－酸型电池、弹药和电缆覆盖物；铅化合物亦可用于涂料、玻璃、陶器、燃料添加物和化妆品中。报告指出，人体暴露于铅或铅化合物与肺癌和胃癌的发病风险略有增加关联；动物实验结果显示，铅暴露可导致肾癌、脑癌或肺癌。 硫酸钴是电镀加工用化学物质，如用作陶器上色剂和墨水及涂料的干燥剂。动物实验研究显示，动物吸入硫酸钴后可诱发肾上腺肿瘤和肺部肿瘤。 重氮氨基苯是颜料生产中的一种化学添加剂，同时亦可促进天然橡胶粘附钢铁。该物质被列入的证据是，实验动物代谢的已知致癌物苯，可造成实验动物的遗传性损害。 氨基苯是主要用于化工生产的化合物，被列入的原因主要是，体外动物实验研究显示，动物吸入该物质后可导致癌症发生。 此外，作为纺织工业染料还原剂的1－氨基－2，4－二溴蒽醌、染料制备中的添加剂4，4’－硫二苯胺和作为特殊燃料及制药业和农业生产的化学物质的氮化甲烷，被列入的原因均为，体外动物实验研究表明，它们可导致癌瘤。 |
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