| 词条 | 瘦素 |
| 释义 | § 概述 瘦素 瘦素最初报道主要由白色脂肪组合成和分泌，现已证实许多组织如棕色脂肪 、骨骼肌 、胃黏膜 、卵母细胞 、子宫内膜 、胎盘 、胎儿心脏和脑垂体 等器官组织均可分泌瘦素。随着研究的深入，瘦素已经不仅仅被认为是调控体重的激素，而是能够对机体整体生物学功能起到一定生理调控作用的整体信号系统。 1、瘦素的结构 瘦素由ob基因编码，是一种主要由白色脂肪细胞分泌的反馈性抑制脂肪的激素样蛋白质 。血液循环中的瘦素为146个氨基酸的蛋白质，分子量为16KD，以单体存在于血浆中。瘦素具有1级细胞因子家族特有的四螺旋束结构，该结构使其疏水性残基大量曝露在外，部分残基在识别受体上起着重要作用。另外，瘦素分子呈现自我缔合和分子间聚集 的趋势。 天然的灵长类瘦素序列在生理条件下极易呈现物理性聚集，但其低溶解性使其结晶化过程受阻。通过定点诱变作用，瘦素表面的物理性结构及其分子间互作模式能够被完全改变以适应结晶化。 2、瘦素的分泌、转运以及影响其分泌的因子 瘦素的分泌呈脉冲式，动物的体重、进食和饥饿状态可以影响脉冲的频率和幅度。瘦素mRNA表达呈日周期变化，夜间表达量最高。禁食使瘦素表达和分泌显著减少，同时日周期节律消失，再时食可使之恢复正常。 瘦素在血液中的运输有游离和结合两种形式，在人血清中每种运输形式各占50％，禁食不影响瘦素的游离和结合比例，但在肥胖的人和鼠，该比例发生变化，而且体重指数越高，游离型越多，这暗示着肥胖机体瘦素的运输、清除及至生物活性发生了变化。瘦素的作用部位主要在中枢神经系统，血清中瘦素通过血脑屏障进入脑内是其发挥作用的重要环节。静脉注射I125-lep tin进入脑的扩散常数比I125标志的白蛋白高出20倍，这一转运过程存在饱和性，并可被未标记的瘦素竟争性抑制，说明中枢系统存在特异的瘦素转运系统。 具有促瘦素分泌功能的因子有胰岛素、类固醇激素和去甲肾上腺素。将糖皮质激素直接作用于脂肪组织，对瘦素的合成和分泌具有最显著的促进效应，前列腺素E2和花生四烯酸也同样被证明能够刺激瘦素的释放。抑制因子中，已报道高含量环磷酸腺苷能够抑制瘦素的释放，由此推断腺苷酸环化酶激活因子如福斯高林（血小板凝集抑制剂）和异丙肾上腺素能够抑制瘦素分泌。细胞内游离钙浓度的提高能够抑制胰岛素刺激导致的瘦素分泌，且其抑制水平不依赖于葡萄糖代谢。另外，褪黑激素也被证明能够降低瘦素的生成。 § 瘦素的受体 瘦素是肥胖基因（ob-gene）的蛋白产物，在脂肪组织中有特异表达。某些组织器官也有瘦素表达，但量很少。人体脂肪简单地分为皮下脂肪和内脏脂肪，前者瘦素的分泌量要明显大于后者，因此瘦素水平主要由皮下脂肪总量来决定。瘦素在血液循环中以游离型和结合型两种形式存在，其游离型具有生物活性，是脂肪组织和中枢神经系统网络联系的外周信号。瘦素的血浆水平可同时受多种因素的调节，如饮食、体温、一些酶类及细胞因子的分泌等。 瘦素受体已证实6种亚型。其中以ob-Rb为主的长型受体主要存在下丘脑神经元，以ob-Ra为主要的短型受体多分布于脂肪、心肺等外周组织。瘦素受体的分布不同决定瘦素作用的多样性，但其主要作用是调节机体脂肪的稳定。Ob-Rb是主要的功能受体，而ob-Ra受体的生物作用尚不清楚。当外周脂肪增多时，血中瘦素水平升高，通过抑制乙酰辅酶A羧化酶来抑制脂肪的合成。并与下丘脑长型受体结合，通过多种神经内分泌的激素的作用，引起食欲下降，机体消耗增加，体重减轻。同时下丘脑发出神经冲动兴奋交感神经释放去甲肾上腺素，使大量储存的能量转变为热量，从而减少体内脂肪含量。瘦素还作用于外周组织器官，影响机体许多生理系统和代谢通路。 § 生物学功能 瘦素的生物功能主要表现在对体脂及体质量的调控。此外，瘦素还可调节免疫应答功能、促进上皮细胞的以及新生血管的生长、促进胎儿发育、调节生殖功能等。 1、瘦素与脂肪代谢调控 瘦素在调节体重、脂类代谢以及脂肪组织的编程性细胞死亡和微血管构成上起着关键作用。瘦素可通过特殊方式经血脑屏障进入脑脊液，与下丘脑中瘦素受体结合，影响神经肽Y NPY的合成和释放，通过神经肽Y的减少抑制摄食并降低产热。电生理学方法也证明，瘦素可抑制大鼠下丘脑弓状核神经元，影响NPY的信号转导，引起食欲减退和体重下降。 瘦素还可以增加下丘脑促黑激素（MSH）的分泌，而MSH具有明显的食欲抑制作用。进一步研究发现不同部位注射瘦素对动物的采食量和体重影响不同，并有剂量和时间效应。另外，瘦素可作为脂肪一胰岛轴的一部分，参与胰岛素分泌及其敏感性的调节并发挥抑制作用；而胰岛素能刺激瘦素释放，它们之间形成一个双向反馈环。 给啮齿类动物服用瘦素可以减少其脂肪量。许多研究证明瘦素的脂解作用是使脂肪组织从增生转变到衰减的一个重要原因，给小鼠注射瘦素会导致其基础脂解作用明显增加。注射瘦素能够特异性诱导啮齿动物脂肪消耗同时保持瘦体重。研究发现经注射瘦素的ob/ob鼠比对照饲养的ob/ob鼠在体重和脂肪垫重方面降低更多。在试验中观察到无论是急性作用（4h）还是慢性作用（48h)和(72h），瘦素均可以明显增加成人脂肪细胞的分解代谢，减少脂肪细胞中脂肪颗粒的脂肪含量。研究发现瘦素使体外培养的脂肪细胞胞浆脂滴水平下降50％，表明其可抑制前体细胞向脂肪细胞分化。 近年来分子生物学方面的研究也进一步表明瘦素在调控能量消耗中的基础作用。在试验中观察到瘦素处理试验期间（共14d）ob/ob鼠的体重发生连续性变化，并推断这一结果与脂肪垫重的显著降低和脂肪组织中细胞凋亡的相应增加相关联，通过皮下注射对ob/ob鼠注入载体或瘦素（25ug/d或10uh/天，共14天），比较不同处理组之间脂肪组织的mRNA表达量。结果表明，在选定的24个特征性靶基因中，对照组和瘦素处理组中大部分表达存在差异。其中急速敏感性脂肪酶（HSD）等脂肪酶表达量大大提高。而脂酰辅酶A去饱和酶（1 SCD1）、脂肪酸合酶FAS和视黄醇结合蛋白（4 RBP4）mR-NA表达量减少。这些结果证实了，脂肪组织中特定基因（包括与促进脂肪动员、能量消耗和细胞调亡相关的基因）表达量的变化可以调节。bo/on鼠体内瘦素诱导的脂肪消耗。 为了探索瘦素的临床应用，Campfield等（1999）给啮齿类动物注射瘦素重组体，发现后者对肥胖型啮齿动物具有抗肥胖效应。Rozhavskaya-Arena等（2000）也发现对应于老鼠瘦素第115~130位氨基酸残基的合成肽能够降低ob/ob和db/dp鼠的体增重，采食量以及血糖水平，并且进一步发现这种合成肽的活性氨基酸的序列区间。 2、瘦素与动物的生殖和发育 除了在采食调控和能量消耗上的重要作用，瘦素在生殖和发育方面也起着重要的作用。 瘦素在生殖和发育的信号传递中起重要作用，它可作用于下丘脑—垂体—性腺这一生殖轴的各个层次。瘦素通过位于下丘脑的长型受体调节性行为和促性腺激素释放激素（GnRH）释放。经脑室注入瘦素可减少卵泡刺激素（PSH）催乳素（PRL）促黄体激素（LH）分泌。此外，瘦素能启动雌性小鼠的青春期发育和性成熟。研究表明，瘦素可调节胚胎植入前的发育及宫腔的准备并对早期胚胎发育、着床过程和维持姓娠有重要作用。也是维持正常发情周期的必需因子。 3、瘦素与系统免疫 近年来发现瘦素具有影响水盐代谢、致使饮水增加、尿液稀释、肾脏排钾减少、增加机体免疫应答能力的作用。 在外伤性的损伤中，可检测到瘦素的显著升高。体内及体外的实验也证实，机体在炎症状态下瘦素浓度增高，激活并趋化中性粒细胞，刺激单核—巨噬系统、促进淋巴细胞的增殖、诱导外周血白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-等炎性因子的表达，参与炎性反应。在胰腺炎的动物实验中发现，外源性瘦素保护了动物胰腺，其可能与活化了一氧化氮氧化途径有关。另外瘦素还具有抑制前炎性细胞因子，降低白细胞的渗透及促进组织修复的作用。 人类临床医学研究还发现瘦素与乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌等相关。在体外培育的人类乳腺癌细胞中，瘦素通过与受体结合引起信号转导因子和转录活化子、细胞外信号调节激酶及激活蛋白1介导的磷酸化，并证实瘦素诱导了丝裂原活化蛋白激酶依赖的细胞增殖途径。同时，瘦素还促进雌激素的合成及雌激素受体的增加从面调节了乳腺癌细胞的生长、分化、增殖。因此，瘦素还拮抗了乳腺癌治疗中抗雌激素的药物的作用。 4、瘦素与骨代谢 目前尚未发现成骨细胞上有瘦素受体的表达。经脑室注入瘦素可抑制骨形成，可能是通过中枢途径增强成骨细胞功能，影响骨重建，对破骨细胞分化功能无明显影响。绝经后肥胖妇女发生骨质疏松的危险性下降（A Sahu 2000,ob/bo小鼠、db/db小鼠呈肥胖伴骨密度增强），据此推测瘦素在骨代谢中发挥作用。 瘦素可通过中枢神经系统影响骨代谢。诸多研究表明，瘦素在中枢神经系统是一个骨形成的抑制因子。Thanas等研究显示，瘦素能够提高成骨细胞分化产物，这种作用呈剂量和时间依赖性，可使成骨细胞基质矿化水平增加59％。表明瘦素能够促进成骨细胞的分化，由于瘦素信号缺失导致成了骨形成增加，其证据是先天缺乏脂肪的转基因小鼠由于没有脂肪而瘦素水平极低，但尽管其体重减轻，却表现出高骨量。 5、瘦素的其他功能 近年来研究发现，瘦素还与肝脏纤维化、上皮细胞的增殖、新生血管的生长、造血、胎儿发育等生理过程密切相关。另有研究表明瘦素mRNA在胎儿皮下组织的表达和胎儿脂肪组织发育有关。盘有瘦素分泌，胎儿皮下脂肪组织内有瘦素及其长链瘦素受体存在，进一步研究发现瘦素在胎儿脂肪组织的发育过程中有自分泌和旁分泌调节作用。 § 应用前景 在畜牧业上，可以利用瘦素水平调控动物采食，从而控制动物脂肪含量，提高动物产品的适口性及营养价植；通过遗传育种手段，培育瘦型或肥胖型动物模型，以用于动物和人类肥胖的深入研究；另外，通过控制动物内瘦素水平增强动物免疫力，提高动物生产性能；研发瘦素产品，提高动物生产性能并应用于相关的动物疾病治疗。[1] |
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