| 词条 | 环戊丙酸雌二醇 |
| 释义 | § 基本资料 药物名称：环戊丙酸雌二醇 英文名称：estradiolcypionate 分子式：C26H36O3 分子量：396.57 CAS号：313-06-4 药物说明：注射液，每支1mg（1ml）；2mg（1ml）；5mg（1ml）。 药物类别：性激素及促性激素 § 药物概述 苯甲酸雌二醇环戊丙酸雌二醇（o）estradiolcypionateC26H36O3是一种性激素。有α，β两种类型，α型生理作用强。温特斯坦纳等（Wintersteineretal．1935）曾从妊娠马尿中提取出来，此外也可从妊妇尿、人胎盘、猪卵巢等中获得。雄马的精巢或尿中也存在。因为它有很强的性激素作用，所以认为它或它的酯实际上是卵巢分泌的最重要的性激素。 环戊丙酸雌二醇的苯甲酸酯是决定性激素效价的国际单位的基准物质之一而被采用。环戊丙酸雌二醇是雌激素的一种，能促进和调节女性性器官及副性征的正常发育。能促使乳腺导管发育增生，但是在剂量较大时，能抑制垂体前叶催乳素的释放，而减少乳汁分泌。 § 药理作用 雌二醇环戊丙酸雌二醇的药理作用与雌二醇基本相同。雌二醇能通过减少下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone，GnRH)的释出，导致卵泡成熟激素(folliedestimulatinghormone，FSH)、黄体生成激素(lureinizinghormone，LH)和促黄体分泌激素(luecotropichorm-one)从垂体的释放也减少，从而抑制了排卵。男性LH分泌减少可使睾丸分泌睾酮降低。 § 动力学 靶细胞吸收后经血流和组织液转运到靶细胞，能与血浆蛋白中度或高度结合、能与组织内特异性受体蛋白在雌激素反应组织中结合形成“活化”的复合体，后者具有多种功能。有些雌激素经阴道粘膜吸收，可与全身用药相比拟，亦即不论阴道或肠道给药，药效可同样相等。 本品为经皮肤吸收的雌激素治疗剂。补充女性卵巢分泌的17-β雌二醇的不足，同时又可避免因口服引起的副作用(乳房疼痛、体重增加、高血压、胆结石及肝功能异常等)。雌激素能促使细胞合成DNA、RNA和相应组织内各种不同的蛋白质。主要在肝脏代谢，经过肝-肠循环可以再吸收，但有些合成雌激素的代谢部位，尚未完全确定。经肾随尿排出。雌二醇为天然雌激素，17β-雌二醇生物活性最高，因口服无效，常做成注射剂。 § 用法用量 黄体酮功能性子宫出血每日肌注4～6mg，止血后逐渐减量至每日1mg，持续21天后停用，在第14天开始加雌二醇注射，每日10mg。人工月经周期于出血第5天起每日肌注1mg，注射第16天时起，每日加用黄体酮10mg肌注，两药同时用完，下次出血第5天再重复疗程，一般需用2～3个周期。 应用最低有效量，时间尽可能缩短，以减少可能发生的不良反应；男性以及女性子宫切除后病人，通常采用周期治疗，即用药三周停药一周，相当于自然月经周期中雌激素的变化情况，有子宫的女性，为避免过度刺激，可在周期的最后10～14天加用孕激素，模拟自然周期中激素的浓度；长期或大量使用雌激素者，当停药或减量时须逐步减量。 骨质疏松长期服用雌激素者须定期检查：血压；肝功能；阴道脱落细胞；体检每6～12个月1次或遵医嘱；宫颈防癌刮片每年一次。外用。绝经期妇女1次2.5g，于晨或晚休浴后敷用。每月1～24日每日使用。从第13日起联用口服孕酮制剂(如安琪坦100mg/日)，联合用药12日。每月25日至月底停用1周，再重复上述治疗。尚未绝经妇女于月经周期第6日开始，每日用2.5g，如上法涂于皮肤，连用25日，后13日加服孕酮制剂(如安琪坦每日100mg)。 本品敷涂于手臂、肩部、颈、脸、腹部或大腿皮肤上，2min后再穿衣。不可敷于乳房和阴道部分，也不可接触粘膜。本品经皮肤吸收，其雌二醇／雌酮比值＜1，符合生理性比值，预防骨质疏松症有效。 § 不良反应 眼结膜1、不常见或罕见的但应注意的不良反应：①不规则阴道流血、点滴出，突破性出血、长期出血不止或闭经；②困倦；③尿频或小便疼痛；④严重的或突发的头痛；⑤行为突然失去协调，不自主的急动作(舞蹈病)；⑥胸、上腹(胃)、腹股沟或腿痛，尤其是腓肠肌痛，臂或腿无力或麻木；⑦呼吸急促，突然发生，原因不明；⑧突然语言或发音不清；⑨视力突然改变(眼底出血或血块)；⑩血压升高；⑩乳腺出现小肿块；⑩精神抑郁；⑩眼结膜或皮肤黄染，注意肝炎或胆道阻塞；⑩皮疹；⑩粘稠的白色凝乳状阴道分泌物(念珠菌病)。 2、较常发生，但常在继续用药后减少：①腹部绞痛或胀气；②胃纳不佳；③恶心；④踝及足水肿；⑤乳房胀痛或(和)肿胀；⑥体重增加或减少。可有恶心，呕吐，乳房胀，局部疼痛，子宫内膜过度增生。本品中含乙醇成分，对皮肤无过敏，若接触粘膜部位，会出现刺激现象。 § 禁忌 环戊丙酸雌二醇(1)妊娠期间不要使用环戊丙酸雌二醇，全身用药可能导致胎儿畸形，阴道用药也应注意。用药后所生女婴有发生生殖道异常，罕见病例在育龄期有发生阴道癌或宫颈癌。环戊丙酸雌二醇可经乳腺进入乳汁而排出，并可抑制泌乳，哺乳期妇女禁用。 (2)下列情况应禁用：①已知或怀疑患有乳腺癌，用来作为治疗晚期转移性乳腺癌时例外；②已知或怀疑患有雌激素依赖肿瘤；③急性血栓性静脉炎或血栓栓塞；④过去使用环戊丙酸雌二醇时，曾伴有血栓性静脉炎或血栓栓塞史，用以治疗晚期乳腺癌及前列腺癌时例外；⑤有胆汁郁积性黄疸史；⑥未明确诊断的阴道不规则流血。 血栓(3)下列疾患环戊丙酸雌二醇应慎用：①哮喘；②心功能不全；③巅痫；④精神抑郁：⑤偏头痛；⑥肾功能不全，雌二醇可使水潴留加剧；⑦糖尿病；⑧良性乳腺疾病；⑨脑血管疾患；⑩冠状动脉疾患；⑩子宫内膜异位症；⑩胆囊疾患或胆囊病史，尤其是胆结石；⑩肝功能异常；⑩血钙过高，伴有肿瘤或代谢性骨质疾患；⑩高血压；⑩妊娠时黄疸或黄疸史，环戊丙酸雌二醇有促使肝损复发的危险性；⑩急性、间歇性或复杂性肝的紫质症；⑩肾功能异常；⑩甲状腺疾患；⑩子宫肌瘤。 肝肾功能不全者禁用。环戊丙酸雌二醇依赖型癌、子宫癌、乳腺癌、不明原因的阴道出血、静脉炎、胆囊疾病、糖尿病、血栓性栓塞和子宫肌瘤患者忌用。 § 作用机制 神经系统1．子宫发育不全、闭经或月经过少继发性或原发性卵巢功能过低所致雌激素分泌不足可影响子宫、外生殖器及第二性征的正常发育，雌激素与孕激素序贯应用可产生类似青春期的生理变化。 2．更年期综合征妇女进入更年时期，卵巢功能逐渐减退，垂体和卵巢之间的激素平衡失调，雌激素分泌减少，而垂体促性腺激素增加。多数人通过适应性调整逐渐达到新的功能平衡，但少数人可产生一系列自主神经系统功能紊乱，出现失调症状如面颊潮红、头痛、畏寒、恶心、失眠、健忘、心悸、烦躁以及严重精神失常等，称为更年期综合征。补充环戊丙酸雌二醇可改善症状，对于因雌激素不足引起的老年性阴道炎及女阴干枯症，局部用药也能奏效。 3．功能性子宫出血某些妇女因雌激素水平较低，子宫内膜创面修复不良所引起的子宫持续性少量出血，应用雌激素类药物能促进子宫内膜增生，修复出血创面。可使因环戊丙酸雌二醇水平波动而发生的不规则子宫出血停止。还能减少因卵巢功能低下，子宫内膜萎缩或增生不良所致的出血。 前列腺4．乳房胀痛(回奶)停止授乳时的乳房胀痛，用较大剂量环戊丙酸雌二醇即能消除。 5．前列腺癌一般认为前列腺癌的发生可能与雄激素的作用有关，大剂量环戊丙酸雌二醇通过抑制垂体促性腺激素分泌，导致睾丸萎缩和雄激素产生减少。此外，也能对抗雄激素的作用，因而可治疗前列腺癌。 6．骨质疏松绝经后和老年性骨质疏松症用环戊丙酸雌二醇治疗，可减少骨质吸收，防止骨折发生。 7．痤疮(粉刺)多见于青春期的男女，是雄激素刺激皮脂腺活动，引起皮脂腺堵塞和继发性感染所致。环戊丙酸雌二醇能抑制雄激素分泌，并对抗雄激素作用，故有治疗作用。 8．避孕。 § 注意事项 已烯雌酚环戊丙酸雌二醇、炔雌醇和己烯雌酚三者的作用基本相似，只是炔雌醇的作用约比己烯雌酚强20倍。 1．对生殖系统的影响。环戊丙酸雌二醇促使末成年女子第二性征和性器官的发育成熟。对成年女子除保持第二性征外，能在下丘脑-垂体系统的反馈调节下，使子宫内膜发生一系列的变化，产生周期性月经。还能增强子宫活动，并提高子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。促进阴道上皮增生和表层细胞发生角化。环戊丙酸雌二醇还能通过对腺垂体和下丘脑的反馈作用，促进或抑制促性腺激素释放，间接影响卵巢的形态和功能。 2．对乳腺的作用。可刺激乳腺导管和腺泡的生长发育。通过刺激腺垂体合成和释放催乳素或抑制下丘脑分泌催乳素抑制激素，均可增加催乳素的分泌。大剂量则抑制泌乳，可能在乳腺水平干扰催乳素的作用。 骨质疏松3．对代谢的影响。有轻度潴钠作用，可激活血浆中肾素――血管紧张素系统，增强成骨细胞活性和增加骨骼钙盐沉积，降低糖耐量，降低血胆固醇。 4．对凝血过程的影响。环戊丙酸雌二醇可作用于多种凝血因子，如使凝血因子、Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ增加，对抗凝血酶Ⅲ的活性有抑制作用。 § 制剂 雌二醇苯甲酸雌二醇注射液(1)1ml：1mg(2)1ml：2mg肌注，一次0.5-1.5mg，一周2-3次。平均替代治疗量每日0.2-0.5mg。用于功能性子宫出血，每日肌注4-6mg，止血后减至每日或隔日1mg，连用3周，继用黄体酮。用于退奶，每日在乳房未胀前肌注4mg，连用3-5日。凝胶剂：每支80g(含雌二醇0.6mg/g)。 § 性状 丙酮本品为白色结晶性粉末；无臭。本品在丙酮中略溶，在乙醇或植物油中微溶，在水中不溶。 熔点：本品的熔点（附录ⅥC）为191～196℃。比旋度：取本品，精密称定，加二氧六环溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为＋58°至＋63°。 吸收系数：取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释制成每1ml中含10μg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA），在230nm的波长处测定吸收度，吸收系数（Ｅ1%1cm）为490～520。 § 鉴别与检查 色谱图鉴别：(1)取本品约2mg，加硫酸2ml使溶解，溶液即显黄绿色，并有蓝色荧光；将此溶液倾入水2ml中，溶液显淡橙色。(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集235图）一致。 检查：其他甾体取本品适量，精密称定，以甲醇为溶剂，配制成每1ml含1mg的溶液。(1)与每1ml含0.02mg的溶液(2)。用含量测定项下的方法和溶液，取8μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高度达记录仪的满量程。再取溶液(1)和(2)各8μl，分别注入液相色谱仪。 记录色谱图至主成分峰保留时间的1.2倍。溶液(1)显示的杂质峰数不得超过3个，各杂质峰面积及其总和分别不得大于溶液(2)主峰面积的1/2和3/4。干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5％（附录ⅧL）。 § 含量测定 硅胶照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－水(80:20)为流动相，检测波长为230nm。理论板数按苯甲酸雌二醇峰计算应不低于4500，苯甲酸雌二醇峰与内标物质峰的分离度应符合要求。内标溶液的制备：取丙酸睾酮约48mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。 测定法取苯甲酸雌二醇对照品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇微温使溶解，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液与内标溶液各5ml，置25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀；取8μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品适量，同法测定，按内标法以峰面积计算，即得。 § 临床应用 常见的有恶心、呕吐、头昏、白带增多等，饭后服用或减少剂量可以减轻症状，继续用药后上述的不良反应多能消退。久用可引起子宫内膜过度增生或发生出血。长期大量应用可因水钠潴留而引起水肿。肝、肾功能不全者慎用。 |
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