| 词条 | 氧化应激 |
| 释义 | § 概念 氧化应激（OxidativeStress，OS），体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白 中性粒细胞酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。研究表明，抗氧化剂可以减缓氧化应激带来的危害。氧化应激破坏了强氧化剂和抗氧化剂的平衡导致的潜在伤害，氧化剂、抗氧化剂平衡的破坏是细胞损伤的主要原因。氧化应激的指示剂包括损伤的DNA碱基、蛋白质氧化产物、脂质过氧化产物。反应性氧化物（ReactiveOxidativeSpecies，ROS）是血管细胞增长的重要细胞内信号。氧化应激，过度的ROS活性状态，与血管疾病状态（如高血压、动脉粥样硬化）有关。ROS家族的一个重要成员是过氧化物。大量研究表明神经退行性病变中有ROS增加现象；在冠状动脉疾病状态OS由于血管细胞外超氧化物歧化酶减少而加剧，而超氧化物歧化酶在正常情况下是对抗超氧化物阴离子的重要保护性酶；OS在肺纤维化、癫痫、高血压、动脉粥样硬化、帕金森病中均扮演重要角色。氧化应激反应过程 氧化应激的概念最早源于人类对衰老的认识。1956年英国学者Harmna首次提出自由基衰老学说，该学说认为自由基(Freeradical)攻击生命大分子造成组织细胞损伤，是引起机体衰老的根本原因，也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。1990年美国衰老研究权威Sohal教授指出了自由基衰老学说的种种缺陷，并首先提出了氧化应激的概念。 ROS包括超氧阴离子(.O2-)、羟自由基(.OH)和过氧化氢(H2O2)等；RNS包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO2)和过氧化亚硝酸盐(.ONOO-)等。机体存在两类抗氧化系统，一类是酶抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等；另一类是非酶抗氧化系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒(Se)等。 § 生物标志物 氧化应激的定量评价方法大致分做三类：1）测定由活性氧修饰的化合物；2）测定活性氧消除系统酶和抗氧化物 氧化应激反应质的量；3）测定含有转录因子的氧化应激指示物。进一步尚有：1）生物体内氧化应激的程度足以产生应答；2）活体内难以蓄积；3）在活体内不是被代谢，而是稳定存在，等等。理解这些要点对于临床普及推广都很有用。 但在临床上，氧化应激的定量仍旧存在问题。因氧化应激与各种各样疾病均密切相关，故缺乏特异性，其量化指标难以用于特别指定的疾病。所以认为，当用于“全身评价”，或者在已经明确疾病原因为氧化应激后的“严重程度及予后”的评价。具有代表性的生物标志物： 8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG) 8-OHdG是敏感的DNA损害标志物，因一个氢氧基接在鸟嘌呤的第8个碳上而形成。不过，其氧化“系由氧化应激所产生的羟自由基诱导”这一点，则为1984年葛西首次报道。8-OHdG由高效液相色谱分离后，容易为电化学方法检测出，故许多研究室都能进行测定。另外，已于上世纪90年代研制出8-OHdG的特异性单克隆抗体，此后相关论文显著增加；不但用于理解各种疾病，尚以作为预防医学健康指标的价值更加受到重视。进一步，近年已使用诸多抗氧化物质进行临床干预实验，期待着通过减少8-OHdG，来达到抗衰老和预防疾病目的。 可导致8-OHdG上升的疾病就有：慢性病毒性肝炎，系统性红斑狼疮，大肠癌以及幽门螺杆菌感染引起的胃炎等。进一步尚了解到，生活方式亦可使8-OHdG增加，比如吸烟饮酒、剧烈运动、进食过饱和紫外线/放射线的暴露等：人们正在探寻，应该采用怎样的生活方式来控制8-OHdG的水平，形成生活指南，维系个体的健康。 硫氧还原蛋白（TRX） TRX为细胞内重要的氧化还原调节分子之一；遇有病毒感染、紫外线和环境污染物等各种刺激时，将诱导其细胞内表达。即使TRX单独存在也可表现出对单态氧和羟自由基的消除作用，除可作为抗氧化剂使用之外，还用做还原蛋白的二硫键。进一步，就突触传递，TRX能够抑制ASK1和p38MAPK的活化。再者，认识到TRX也同样向细胞外释放，显示其细胞因子/趋化因子样作用。有报告指出，在与人类疾病的相互关系方面，HIV感染者和丙型肝炎患者的血清中，可出现TRX浓度的上升。此外尚注意到，对包括风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病、缺血再灌注损伤以及慢性心功能不全之类可导致氧化应激的疾病，亦均可应用TRX做有效评价。TRX已有检测试剂盒。 § 微量营养素 20世纪70年代以来，生物学和医学的研究与实践积累了大量资料，证明体内过多的活性氧（包括氧自由基）引起 硫氧还原蛋白的氧化应激是涉及人类多种疾病的发生发展与人体衰老的一个重要因素，因此受到重视。 营养与氧化应激间存在着双重密切关系。一方面，营养素在体内代谢过程中可以产生活性氧及中间产物自由基；过渡金属微量元素，如铁离子、铜离子可促进活性氧生成。另一方面，平衡膳食、合理营养可增强机体的抗氧化防御功能；某些营养素和食物成分能直接或间接地发挥抗氧化作用。 基础代谢、抗氧化剂与动物物种的寿限相关。物种比较发现：哺乳动物的基础代谢率（SMR）与最高寿限（MLSP）之间存在一种关系，MLSP（年）高的，其基础代谢率低；反之，MLSP低的，则基础代谢率高。SMR与MLSP的乘积近于常数，也提示机体的氧利用情况与衰老相关。据文献资料分析，哺乳动物的最高寿限与血浆某些抗氧化化合物的浓度相关，认为某些抗氧化物可能是MLSP的决定因子。 含微量元素的抗氧化酶类 ●超氧化物歧化酶（SOD）含铜（Cu）、锌（Zn）、锰（Mn）的酶，催化的歧化反应，在体内有含铜锌的CuZn－SOD和含锰的Mn－SOD。CuZn－SOD中Cu参与酶分子的活性中心结构，并在催化反应中传递电子；Zn则不参与催化作用，但对活性中心有支持稳定作用。CuZn－SOD主要分布于细胞液，细菌器中极少存在。Mn－SOD主要分布于线粒体基质中，因此是歧化线粒体生成的的主要抗氧化酶。已经证明，线粒体是生成的主要部位。 两种SOD所催化的反应相同，催化反应速度常数接近。人体各种组织器官的CuZn－SOD含量相差较大，以肝与大脑灰质的含量最高。这种差异可能与该组织的耗氧量有关。 ●过氧化氢酶、过氧化物酶含铁的酶。在体内，它们能不断清除处理体内生成的主要的氧化产物，即过氧化氢（H2O2）和过氧化物，阻止它们进一步产生氧化性质更强的·OH。 过氧化氢酶（CAT）也称触酶，含有铁卟啉辅基。它的作用是分解H2O2成为水与氧。此酶主要分布在细胞的过氧化物体内，过氧化物体内还有产生H2O2的代谢反应，如黄素蛋白脱氢酶催化的反应。线粒体、内质网等仅有少量CAT，因此产生的H2O2须由其他过氧化物酶处理。人体各组织的CAT活性差别悬殊。 ●含硒谷胱甘肽过氧化物酶（SeGPx）发现有四种，即SeGPx－1，SeGPx－2，SeGPx－3及SeGPx－4。人体内该酶的活性以肝、肾及脾最高。实际上，体内可以测得含硒与不含硒的GPx总活力，其中包括一些非特异的过氧化物酶。非硒GPx活力在不同动物是有差别的，人体的肝脏非硒GPx活力占总活力的84％，而大鼠肝则非硒GPx活力只占35％。SeGPx由4个亚基组成，每个亚基含有1个硒原子，以硒代半胱氨酸残基形式存在于蛋白质肽链中，硒半胱氨酸的硒醇是酶的活性中心，催化作用时它发生氧化还原的反复循环。如果膳食中硒摄入不足，该酶活性下降；血浆硒低于正常水平时，该酶活性与硒水平呈正相关，故测定该酶活性可作为补硒效果的指标。(复旦大学医学院教授柳启沛) 抗氧化物间相互关系 维生素E 各种抗氧化酶与各种抗氧化的营养素之间，存在相互补充、相互依赖的协调平衡关系，因而可能存在比较完善的防御体系。 ●相互补充作用对于氧自由基生成、清除、过氧化链式反应的终止等不同环节，细胞的不同区域，都有相应的抗氧化剂起作用。如：由SOD（超氧化物歧化酶）催化反应生成的过氧化氢，有过氧化氢酶进而分解，并有铜蓝蛋白催化亚铁氧化，从而减少过渡金属通过产生自由基引发及促进自由基损伤；细胞内有脂溶性抗氧化剂维生素E与作用于膜脂质的PHGPx（磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶），同时有水溶性的维生素C和SeGPx（含硒谷胱甘肽过氧化物酶），维生素C和维生素E能互相偶联，虽然SeGPx只能催化游离的脂氢过氧化物分解，PHGPx则能催化膜上的脂氢过氧化物分解；动物实验发现牞Mn缺乏的鸡，组织中的Mn－SOD活力降低，CuZn－SOD活力则升高。此外，磷脂酶A2能水解磷脂中的过氧化脂质，糖苷酶能识别与切下脱氧核糖核酸双螺旋中的被氧化的碱基等，这既是一种防御的补充，又是一种修复功能。 ●相互依赖关系抗氧化剂或酶之间互有联系，如维生素C与维生素E在清除自由基过程中互相支持；当它们自身均被氧化后，要恢复还原状态，需有其他还原剂，并有催化还原反应酶参与；又如，GSH（还原型谷胱甘肽）是细胞内主要的、直接的还原剂，它也是GPx（谷胱甘肽过氧化物酶）催化氢过氧化物还原的必需底物，故细胞内GSH的浓度通常为氧化型谷胱甘肽的十倍左右。维持GSH的高水平则有赖于谷胱甘肽还原酶催化的辅酶（NADPH）的氧化反应，而充足的NADPH又依赖葡萄糖代谢的磷酸戊糖途径，谷胱甘肽的合成还必须有充足的含硫氨基酸与合成酶的参与等。此外，抗氧化成员间互相代偿，如动物缺硒时，SeGPx活力降低，其同功酶—谷胱甘肽硫转移酶的活力则升高。 § 人体衰老 依靠氧气，的身体才焕发出勃勃生机。吸入氧气，用它来燃烧燃料（消耗食物）并制造能量。但是，细胞使用氧气时会产生副产品——以高能氧气分子形式存在的废物。这些反应性氧气分子有一个名字，叫自由基。自由基会对人体组织和细胞结构造成损害，把这种损害称为氧化应激——人体在利用氧气过程中加诸自身的压力。 氧气 大部分与老化有关的健康问题，如皱纹、心脏病和阿尔兹海默症，都与体内氧化应激过大有关。正如美国加州大学伯克利分校的邓汉姆·哈尔蒙博士指出的那样：“很少有人能活到他们潜在的最大寿命。他们往往提早死于各种疾病，其中很大一部分是自由基引发的。”尽管哈尔蒙博士的研究成果已经是半个世纪以前的事了，人们却直到最近才对他的理念有所了解。 事实上，人体几乎所有的器官都很容易受到氧化应激带来的伤害，症状表现不计其数，如疲倦、全身无力、肌肉和关节痛、消化不良、焦虑、抑郁、皮肤瘙痒、头痛，以及注意力难以集中和感染难以痊愈等。由氧化应激水平升高诱发的最常见疾病有心脏病、癌症、骨关节炎、风湿性关节炎、糖尿病以及神经退化性问题如阿尔兹海默症、帕金森病。 而令人吃惊的是，引起氧化应激的一个主要因素，正是人体对食物的处理结果。正如前文所述，人体处理食物时，先是消化食物，将其转变为燃料，然后在线粒体内燃烧（内燃的过程）以制造能量，与此同时也就产生了自由基。这是正常现象。也正因为如此，人体每天都在自动地制造出抗氧化剂来消除这些自由基。 控制老鼠热量摄入（不控制营养物质）的研究表明，这些动物的存活寿命比通常饮食的老鼠增长了40%，而且它们的生活质量也更好，它们没有患上“老化病”，如关节炎、糖尿病、痴呆症和癌症。它们看上去也相当不错，毛发浓密，两眼发亮。更重要的是，它们通过迷宫的速度，能和年岁较小的老鼠一样快。 人类也有类似的证据。8名男女在亚利桑那州沙漠与世隔绝的环境中，自给自足地生活了两年。他们种粮食和喂养家畜供自己食用，自制氧气，自制水，并处理自己产生的废物。 两年过去后，男性体重减轻了大约18%，女性减轻了10%。而且，各项可以检测的身体指标（脂肪、血压、运动能力、氧气消耗量、血糖水平、胆固醇水平、皮质醇水平、白血球数量等）都表明，这些人在各个方面都比他们刚来这个环境的时候要健康得多。出现这种情况的原因是，他们能够生产出的食物数量有限，饮食中的热量摄入很少，消耗了较少的能量，因此所要承受的氧化应激水平也低得多。 氧化应激的产生既有内部也有外部的。外因包括接触环境污染、石化制品或重金属；内因包括慢性或急性感染，还有血糖调节方面存在的问题。 氧化应激的出现还与生活方式有关，如吸烟、喝酒、运动过度、服用药物，还有进食过量。特别要注意的是，日晒（紫外线辐射）过多也会引起氧化应激。 此外，营养物质的缺乏也会导致氧化应激。如果缺硒，或者体内的维生素E、维生素A或其他关键性抗氧化剂含量不足，那么就无法给自身提供维护抗氧化系统正常工作的必要因素。体重超重也有危害，脂肪组织制造发炎分子，从而导致氧化应激。 还发现，氧化应激和炎症是紧密相连的。全身无论何处，只要出现其中一种现象，就一定会有另一种现象相伴而生。以存在大量氧化应激的区域——吸烟者的肺为例。烟是一种氧化剂，具有极高的氧化能力。当吸入这种氧化过的烟草时，肺部组织就会出现损伤，很快引发炎症。因此，烟民大多患有支气管炎。 在坎伦医院，对于那些不经过检查根本就看不出有病的就诊者，会检测他们的氧化应激水平。假如发现某人的氧化应激水平确实很高，就说明必须采取措施预防未来可能出现的疾病了。会建议他改变饮食结构，调整生活方式，补充营养物质及接受其他进补治疗。比如，多吃水果和蔬菜，因为它们含有多种抗氧化物质，如维生素C、维生素E和β胡萝卜素，以及类黄酮和其他高效化学物质。 饮食中营养物质与热量的比率即NCR，应该保持较高的水平。希望患者吃富含多种营养物质的食物，而不是富含热量的食物。如果你饮食中的大部分是高热量食物，而营养物质的比重却很低，那么氧化应激水平就会升高。这些高热量食物包括人们常常谈论的“白色威胁”：白糖、白面包和白米等。非精制食品所含的重要营养物质则往往比较高，因此你的最佳选择是水果和蔬菜。 § 抗氧化食品 1．维生素E 维生素E 以体外（invitro）研究为主的许多报告认为，作为脂溶性维生素的维生素E具有抑制氧化LDL生成等抗氧化作用，故对其预防心脑血管疾病寄予厚望。借助于抗氧化作用，就“维生素E是否就可抑制人类的动脉硬化和冠心病发病？”问题，试验的结果尚不一致。有效者如剑桥心脏抗氧化研究（CHAOS），无效者像意大利急性心梗静脉溶栓治疗临床试验（GISSI）和心脏后果预防评估（HOPE）。所以对研究这些临床试验及动物实验的评价，可说是“毁誉参半”，无法做出最后结论。有研究者指出，除维生素E制剂实际上可能无效以外，必须考虑给药期间的问题以及有可能组合了其他具有抗氧化作用的食品等因素，这些均已作为维生素E未被认同的理由。 再一则是作为癌症化学预防的若干个临床干预试验的报告。比如，芬兰进行的以吸烟男性为对象的预防肺癌效果研究，虽然未见维生素E对肺癌具有抑制效果，但前列腺癌发生率下降了32%。当然，不否定这是一个意想不到的结果，有偶然性的成分在里头。所以，开始关注2001年美国着手实施的“以预防前列腺癌作为终点指标的临床实验（硒和维生素E组合）”开始受到重视。但另一方面，尚有动物实验中维生素E引发癌症的报道，因而希望今后慎重行事。 更进一步，以预防心血管疾病和癌症为目的随机化对照等试验指出，较之使用安慰剂组，当维生素E用量超过400IU（267mg）/日时，其总死亡率的相对风险度呈有意义增高，为1.04（95%CI；1.01-1.07，P=0.035）。另一方面，日本第6次修订的国人营养需求中，维生素E的推荐摄取量虽然为“男性10mg(约15IU)，女性8mg（约12IU）”，但允许摄取量的上限却达600mg（约90IU）。因为此数字要高于前面谈到的具有危害的400IU（约267mg），故于今后，各国必须结合本国具体情况，深入探讨在健康人群中应用维生素E所具有的风险和益处。 2．胡萝卜素 胡萝卜素 只要一提起“癌的化学预防”，人们立刻就会联想到“黄绿色蔬菜”；想到“黄绿色蔬菜”，则又会浮现出“ß；-胡萝卜素”来。ß；-胡萝卜素系作为具有防癌效果的“营养补助剂”而被一般人所认识的。除此之外，因其存在抗氧化作用，人们还期待其能够抑制癌症发生。事实上已经有体外（invitro）和动物实验的研究报道，支持ß；-胡萝卜素防癌的结论，故期待在人体内同样能够实现癌的化学预防，进而于世界各地进行了各种各样的临床干预实验。然而，其结果尚不能尽人意：除中国林县的研究外，在美国和冰岛所进行的一系列研究中，不仅均未显示出ß；-胡萝卜素的防癌作用，反而得出了“使吸烟者肺癌罹患率上升”的出人意料结果。对此，存在着各种解释，包括：1）一般饮食情况下只可增补5~10倍的ß；-胡萝卜素，过量反而有害。2）比之中国居民，芬兰和美国的人群营养状态相对良好，只从食物中摄取ß；-胡萝卜素就已经足够。3）具有防癌效果的并非ß；-胡萝卜素，而是存在于黄绿色蔬菜中的其它物质。4）在研究过程中诊断为肺癌的病人，大都于开始使用ß；—胡萝卜素时已产生癌细胞，故ß；-胡萝卜素反而促进了癌细胞生长。综合以上，并对这些临床研究以外的试验做判断，其结果应当是；“在经普通饮食摄取ß；-胡萝卜素低水平（2~3mg/day）范围内，食用较多的人群便癌症发生率低，但如果在某种程度上已经从食物中摄取了足够数量，那么即使再怎么超量增补也不会使癌症发生率下降。 更进一步，最近的Meta-分析报告并不认为“摄取ß；-胡萝卜素等抗氧化营养补助剂，消化道癌（食道癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌和肝癌）的发生率便会下降”。相反，由于ß；-胡萝卜素和维生素A，或者ß；-胡萝卜素和维生素E的组合应用，出现了使其死亡率增加的结果。因此，尽管至今尚未见单独应用ß；-胡萝卜素导致死亡率上升的情况，但今后于摄取ß；-胡萝卜素之际，恐怕需要比以往更加慎重。 3．多酚 多酚之所以会引起关注，大概首先起于法国的流行病学研究。比之其他欧洲人，法国人的特点在于，尽管摄取的几乎是同样的动物脂肪，但心血管疾病的死亡率却极低。究其理由，说法尽管有许多，但最后都会说到葡萄酒，特别是红葡萄酒。也就是说，红葡萄酒中含有的多酚具有抗氧化作用，能够抑制LDL的氧化，有希望预防以动脉硬化为主的心血管疾病。并且明确，除红葡萄酒外，蔬菜、茶叶、豆制品以及可可豆、巧克力这一类食品中也含有较多的多酚。因此，曾对各种物质中的多酚进行过研究。基于“通过抗氧化作用来抑制动脉硬化”的出发点，虽然已经注意到多酚有无预防功能的问题，但尚不能达到“这就是动脉硬化预防药物”的程度。纵然是对像癌症一类的其它疾病，同样也缺乏那些可供临床参考的有力证据。 4．biopyrrin biopyrrin 在stocker于1987年报道红细胞代谢产物胆红素的抗氧化作用之后，胆红素的功能开始被大大渲染，认为其中有可能存在一种消除活性氧的机体防御物质。此后的1988年，shimizu等发现了胆红素的氧化代谢产物biopyrrin。现已经明确，于氧化应激之际，胆红素转化为biopyrrin，并随尿液排出体外。有鉴于此，近年开始关注起如何将其尿中排出量作为生活状态下氧化应激指标的问题。已得知，手术、情绪应激、给予内毒素以及缺血再灌注等可导致biopyrrin的增加。 高效液相色谱及ELISA方法均可检测出尿中biopyrrin，但迄今相关的研究尚不够充分。今后有必要深入探讨其经尿排泄动态变化。 5．超氧化物歧化酶（SOD） 在氢离子与超氧化物发生反应生成过氧化氢和氧的过程中，SOD充当催化酶作用。人类线粒体中存在着含锰（Mu）的SOD（MuSOD），细胞浆则为含铜（Cu）、含锌（Zn）的SOD。还认为，SOD尚有存在于细胞外的其它3种类型。线粒体虽可代谢掉细胞中氧的95%以上，但因该处缺少组蛋白，故超氧化物等引起的氧化应激比较弱，而MuSOD将在此类防御机制中发挥重要作用。更有报道帕金森病患者，其MuSOD基因呈现多样性，而MuSOD活性降低则可见于先天性肌营养不良等许多遗传病，特别是对于神经变性疾病具有的重要意义更是受到研究者们的极大重视。发现，在同样是属于变性疾病的糖尿病患者，其白细胞亦出现了MuSOD活性低下。 MuSOD与CuSOD、ZuSODn不同，前者在面对应激时将表达增强。只是，在人类随着年龄的增加此作用消失，故认为MuSOD亦与老化有关。可见，MuSOD的意义正不断得到阐明，不过遗留下来的和老化、疾病相关的问题不少。 § 相关词条 二尖瓣狭窄急性肾炎眼病早产儿牙齿松动 更年期综合症酒精肝月经不调支气管炎牙髓炎 高血压口腔疾病小儿脑瘫中暑牙痛 肝病流产小儿感冒儿童腹痛口臭 风疹男性不育症小儿腹痛小儿肥胖慢性肾衰 妇科病肾病先天性心脏病异常勃起室性心动过速 § 参考资料 [1]有问必答：http://www.120ask.com/question/2008-6-25/3447206.htm [2]龙源期刊网：http://cn.qikan.com/Article/hbyy/hbyy200802/hbyy20080255.html [3]医源世界：http://www.39kf.com/cooperate/qk/practicalmedication/0422/07/2005-08-03-86967.shtml |
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