| 词条 | 异维A酸 |
| 释义 | § 简介 异维A酸胶丸 异维A酸，英文名：Isotretinoin－260C20H28O2 300．44本品为3，7－二甲基－9－（2，6，6－三甲基－1－环己烯基）2顺－4反－6反－8反－壬四烯酸。按干燥品计算，含C20H28O2应为98.0%—102.0%。 异维A酸属第一代维A酸类药物，又名13—顺式维A酸。这是一种青少年禁忌药，服用的群体年龄应超过25岁。具有缩小皮脂腺组织、抑制皮脂腺活性、减少皮脂腺分泌、减轻上皮细胞角化和减少痤疮丙酸杆菌数目等作用，用于治疗聚合性痤疮、结节囊肿性痤疮、暴发性痤疮等有显著的疗效。尽管异维A酸治疗重症痤疮疗效显著，但其也以不良反应居多出名，理应禁用，有关部门屡禁不止，值得引起重视。异维A酸在试验乃至临床上出现的不良反应主要有以下多个方面。 性状：本品为黄色或橙黄色的结晶性粉末。本品在氯仿或乙醚中溶解，在乙醇或异丙醇中微溶，在水中几乎不溶。 贮藏与效期：遮光，充惰性气体。0—5℃密封保存。 制剂/规格：异维A酸胶丸 类别：角质溶解药。 § 危害 2010年2月，加拿大卫生部网站发布了罗氏制药公司致医务人员的信，提醒他们注意异维A酸(商品名：ACCUTANE，口服制剂)的严重皮肤损害。 截至2009年11月6日，罗氏公司药品安全数据库中共收到66例来自全球的关于成人和儿童使用异维A酸后出现严重皮肤损害的病例报告，包括多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症，其中两例死亡。虽然大多数病例还存在其他可能引起皮肤反应的危险因素，但不能排除异维A酸和这些严重皮肤反应之间的因果关系。因此，罗氏公司针对此安全性问题对异维A酸产品说明书做出了修订。 罗氏公司称，在过去25年，全球使用ACCUTANE的患者大约为160万，出现严重皮肤反应的不良事件报告非常罕见。 自2004年至2010年7月15日，国家药品不良反应监测中心共收到异维A酸口服制剂病例报告259例，其中严重病例4例。不良反应主要累及皮肤及附件，如皮肤干燥、皮疹、瘙痒、脱屑、脱发、口唇干燥等，未见严重皮肤损害；其次为神经系统损害，包括头晕、头痛、感觉异常、嗜睡、失眠等；其他不良反应还包括：肝功能异常、胃肠道反应、过敏样反应、肌肉痛疼、听力异常等。 异维A酸为处方药，是维生素A的衍生物，在全球已上市20余年，用于治疗痤疮及角化异常性疾病，包括口服制剂和外用制剂。鉴于异维A酸存在严重皮肤损害风险，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息，并对异维A酸的其他使用风险进行警示。 [1] § 评估 欧洲药品管理局对异维A酸的皮肤损害进行评估 异维A酸分子结构 鉴于罗氏公司发现的安全性问题，欧洲药品管理局(EMA)于2010年3月对异维A酸的严重皮肤损害风险进行了评估。在对其上市后药品不良反应自发报告系统以及文献报道进行审查后，EMA在全球范围内发现了44例多形性红斑、15例史蒂文斯-约翰逊综合征和5例中毒性表皮坏死松解症病例。 其中，多形性红斑是这些严重皮肤反应中最常见的报告病例。超过半数的病例(26例)不具备导致这一皮肤反应的其他原因，其中7例明确显示患者在停止服用异维A酸后不良反应消失，另外4例显示患者在重新接受异维A酸治疗后多形性红斑又再次出现。EMA认为，这些病例已经为证明异维A酸与多形性红斑之间存在因果关系提供了充足的证据。在评估了史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症病例后，EMA称，由于病例报告中所提供的信息极为有限，以及患者都还存其他可能导致皮肤反应的危险因素，因此尚无法确定异维A酸与这些严重皮肤损害之间的因果关系。 根据对已有病例的评价结果，EMA建议在含异维A酸的口服制剂的说明书中增加“多形性红斑”这一不良反应，并建议患者在出现严重皮肤损害时停止用药并就诊。对于史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症，EMA认为将其纳入产品信息的证据还不足，但作为常规不良反应监测的重点内容，EMA将对企业提交的定期安全性报告进行评估。[1] § 影响 皮肤黏膜的不良反应 这是口服异维A酸最常见的不良反应，口服剂量越大，不良反应发生率越高。以唇炎最常见，发生率为100%，表现为口唇黏膜干燥、皲裂、脱皮、出血，类似剥脱性皮炎，近30%—50%患者鼻腔黏膜干燥、出血，皮肤干燥瘙痒、眼干燥，尤以过敏体质及干燥症患者明显，戴隐形眼镜者不宜使用或应用本品期间不宜戴隐形眼镜。 致畸作用 动物实验证明口服异维A酸能导致发育畸形、流产和死胎。在胎儿器官形成的早期给药，可导致中枢神经系统和心血管系统的发育异常；孕晚期给药可导致胎儿肢体短缺、泌尿系统缺陷。因此临床上使用异维A酸时，应要求育龄妇女在治疗前1月及治疗期间要采取有效避孕措施，在治疗结束半年后才能生育。 已知异维A酸对人类有严重的致畸作用，包括颅面部畸形、中枢神经系统畸形、心血管系统畸形等。已经怀孕、准备怀孕及哺乳期妇女禁用该药品。育龄妇女在使用异维A酸前应作妊娠试验，在确保未怀孕的情况下才可开始服药。服药期间及停药后3个月内，育龄妇女及其配偶应采取严格的避孕措施(国外建议采取两种措施避孕)，确保无妊娠。 对精神系统的影响 异维A酸可能引起精神系统紊乱。患者可出现情绪不稳定、精神异常症状，并可能出现攻击行为、抑郁、自杀观念、自杀企图或自杀行为等罕见不良反应。因此，医生在处方异维A酸前，应询问患者是否有精神障碍史，向患者说明可能造成的严重精神疾患及后果，并评估患者用药后的精神状况。 对骨骼的影响 长期应用异维A酸可引起骨肥大、肌腱韧带钙化、骨质疏松、骨骺闭锁，从而影响儿童和青少年的成长。以骨肥大、肌腱韧带钙化最为常见，其发生率与药物剂量和用药时间有关。以每日每千克体重1～2mg剂量和疗程4～5个月口服异维A酸治疗痤疮时，约有10%的患者可检出骨肥大，因此应避免异维A酸与糖皮质激素、其他维A酸类药(包括维生素A)同用。使用异维A酸疗程不要太长，病情明显好转时用维持量或改用其他不良反应少的药物巩固治疗，长期使用异维A酸患者可定期作X线检查。平时多食一些含钙丰富的食品如牛奶、排骨汤、海鲜等，骨质疏松患者可给予补钙治疗。 对精神活动的影响 有文献报道从1982年异维A酸上市以来至2000年5月，美国食品与药品管理局(FDA)已经报告有431例服用异维A酸后发生精神异常，其中37位患者自杀，110位患者出现情绪抑郁、有自杀念头或自杀倾向而住院，284位患者情绪抑郁但未住院。口服异维A酸对精神活动的影响与药物的使用时间相关；停药后或进行精神治疗可使症状减轻，再次用药可使症状出现或加重。由于痤疮是一种损容性疾病，面部的皮疹给患者生活、学习、工作和交际带来巨大的精神压力，因而有学者认为痤疮是一种心身性疾病，也有大量的报道痤疮本身也能引起患者不同程度的抑郁烦恼，甚至有自杀倾向和自杀行为。故口服异维A酸后引发的精神异常，只能说明与异维A酸有一定的相关性，而无明确的因果关系。但临床医生应警惕使用异维A酸出现精神抑郁的可能性。对于已有明确精神抑郁的患者应避免使用该药治疗。 神经肌肉的不良反应 国外有文献报道口服异维A酸能引起头痛、头晕、困倦、肌痛、血肌酸激酶(CK)升高，建议对平时有肌无力或血肌酸激酶(CK)升高的患者，应避免使用或减量使用，有肌肉症状的患者应避免剧烈运动。 对血脂的影响 异维A酸对患者的血脂水平可能产生影响，包括血清中甘油三酯和胆固醇水平升高，极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白含量升高以及高密度脂蛋白含量降低。在国外临床试验中，接受ACCUTANE的患者约25%被报告出现甘油三酯明显升高。存在发生高脂血症易感因素，如糖尿病、肥胖、酗酒、吸烟、家族性高脂血症的患者应权衡异维A酸的用药利弊，长期服用异维A酸的患者应定期监测血脂水平。 良性颅内压升高 使用异维A酸与良性颅内压(又称假脑瘤)升高有关，并用四环素类抗感染药可能增加此不良反应的发生。患者如出现头痛、恶心、呕吐、视觉障碍等症状时，应立即就诊进行排查。为了防止假脑瘤的发，应避免同时使用四环素类药品。 实验室检查异常 口服异维A酸能引起总胆固醇和甘油三酯水平升高，高血脂症、肥胖症、糖尿病等患者尽可能避免使用异维A酸。 其他不良反应 异维A酸的其他不良反应包括：口唇及皮肤干燥、唇炎、脱屑、皮疹、瘙痒、皮肤脆性增加、过敏反应、听力及视力损害、骨质疏松、肝酶升高、炎性肠道疾病、急性胰腺炎等。患者应按照说明书或医嘱规定的用法用量给药，仔细阅读说明书，出现不良反应应咨询医生，出现严重不良反应应立即停药。 [1] 国家药品不良反应监测中心检测结果 2010年8月12日《早新闻》报道，我国国家药品不良反应监测中心表示，异维Ａ酸可能导致罕见且严重的皮肤损害。 据专家介绍，异维Ａ酸不良反应主要为皮肤及附件的损害、神经系统损害。[2] § 鉴别 1、取本品，加酸性异丙酸溶液(取0.1mol／L盐酸溶液1ml，加异丙醇至1000ml)，制成每1ml中含4μg的溶液，照分光光度法(附录Ⅳ A)测定，在354nm±2nm的波长处有最大吸收。 2、本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。 § 检查 维A酸 避光操作。取维A酸对照品适量，精密称定，加二氯甲烷适量使溶解，加异辛烷制成每1ml中含2.5μg的溶液，作为对照品溶液。另取本品适量，精密称定，加二氯甲烷适量使溶解，加异辛烷制成每1ml中含250μg的溶液，作为供试品溶液。取上述两种溶液，照高效液相色谱法(附录Ⅴ D)测定，用5μm硅胶为填充剂；异辛烷－异丙醇－冰醋酸（99.65:0.25：0.1）为流动相;检测波长352nm。 理论板数按维A酸峰计算应不低于1000，维A酸峰与异维A酸的分离度应大于1.0。供试品中维A酸的含量不得过1.0%。干燥失重 取本品，在105℃干燥3小时，减失重量不得超过0.5%（附录Ⅷ L）。炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(附录Ⅷ H第二法)，含重金属不得过百万分之二十。 § 含量测定 取本品约0.24g，精密称定，加二甲基甲酰胺30ml溶解后，加麝香草酚蓝的二甲基甲酰胺溶液（1→100）3滴，用甲醇钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml甲醇钠滴定液（0.1mol/L）相当于30.04mg的C20H28O2。 § 建议 异维A酸是治疗痤疮的有效药品，但其可能带来的严重不良反应不容忽视。建议医师详细了解异维A酸的禁忌症、不良反应、注意事项、相互作用等安全性信息，在处方异维A酸前详细询问患者的过敏史、疾患史(如精神障碍、高血脂症、肝损害)、联合用药情况、女性妊娠情况等，与患者沟通药品的潜在风险信息，权衡用药利弊。 异维A酸为处方药，建议患者在医生的指导下使用，不要超剂量或疗程用药。用药过程中，注意观察不良反应的发生情况，尤其是皮肤反应和精神状态的变化，一旦出现严重不良反应，应立即停药并就诊。 建议药品生产企业进一步完善产品说明书和标签中的风险提示信息，并将这些信息有效地传递给医务人员和患者。加强不良反应监测工作，采取有效的风险管理措施以最大限度减少不良反应的发生。 [1][3] |
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