| 词条 | 多肽 |
| 释义 | § 基本概述 多肽结构 氨基酸之间可以通过肽键相连，两个氨基酸相连为二肽，依此类推还有三肽、四肽……如果相连的氨基酸少于十个则被称为寡肽（小分子肽），超过十个就是多肽了，而超过五十个就被称为蛋白质了。 氨基酸通过肽键(-CO-NH-)相连而形成的化合物称为肽(peptide)。由两个氨基酸缩合成的肽称为二肽，三个氨基酸缩合成三肽，以此类推。一般由十个以下的氨基酸缩合成的肽统称为寡肽，由十个以上氨基酸形成的肽被称为多肽(polypeptide)或多肽链。 氨基酸在形成肽链后，氨基酸的部分基团已参加肽键的形成，已经不是完整的氨基酸，称为氨基酸残基。肽键连接各氨基酸残基形成肽链的长链骨架，即…Cα-CO-NH-Cα…结构称为多肽主链。各氨基酸侧链基团称为多肽侧链。每个肽分子都有一个游离的α-NH2末端(称氨基末端或N端)和一个游离α-COOH末端(称羧基末端或C端)。每条多肽链中氨基酸顺序编号从N端开始。书写某多肽的简式时，—般将N端书写在左侧端。[1] 多肽是人体自身存在而且必需的活性物质，是人体的重要组成物质、营养物质，它广泛分布于人体各处，特别是大脑里，对几乎所有的细胞都有调节作用。人体缺失了多肽，免疫系统、各功能系统就会发生紊乱，就会出现各种慢性病。 多肽与氨基酸的区别与联系： 从结构上讲，氨基酸是组成多肽的基本单位，多肽的分子一般比氨基酸分子大。 从吸收上讲，人体吸收蛋白质主要是以多肽的形式吸收，而不是以氨基酸的形式吸收，且多肽吸收时有十大特点。 从合成蛋白质上讲，多肽在人体内合成蛋白质比氨基酸高。 从数量上讲，人体内氨基酸只有20中，而肽不知有多少种。 从功能上讲，氨基酸的功能屈指可数，而多肽的功能成千上万。 多肽与蛋白质的区别与联系： 从结构上讲，多肽的分子量小、肽键的数目少、肽链短；蛋白质的分子量大、肽键的数目多、肽链长、有立体结构。 从功能上讲，蛋白质的生理功能主要由肽来完成，即“肽是生命的统帅，生命是肽的反应体系”。 从营养上讲，多肽的营养优于蛋白质，蛋白质主要分解成肽才能吸收。多肽是一种功能性蛋白质，食用后不但不会引起营养过剩，而且还可以调节人体的营养平衡。 § 溶解性 大多数肽的首选溶剂是超纯抽气水。稀乙酸或氨水分别对于碱性或酸性多肽的溶解很重要。这些方法不溶的多肽， 需要DMF、脲、guanidiniam chloride或acetonitrnle来溶解，这些溶剂可能某些实验有副作用。所以我们建议设计多肽时要加注意。 残基Ala, Cys , Ile, Leu, Met, Phe和Val将全增加多肽的溶解难度。 § 保存方法 多肽——分子结构 多肽在-20℃很稳定，特别是冷冻干燥并保存在干燥器中，在将它们暴露于空气之前， 冷冻干燥多肽可以放于室温。这将是湿度影响减少，当无法冷冻干燥时，最好的方法是以小的工作样量存放。 对于含Cys, Met orTrP的多肽，脱氧缓冲剂对其溶解必不可少，因为这种多肽可易空气氧化， 在封瓶前，慢慢流过多肽的氮气或氩气也会降低氧化作用。含Gln或Asn的多肽也容易降解，所有这些肽与不含这些有问题解苷的那些肽相比，生命期有限。 多肽具广泛的溶解性。多肽不溶的主要问题是形成二级结构。除了最太肽外，这点都会发生， 在有多重疏水残基的肽中更显著。盐会促进二级结构形成。我们建议先在无菌蒸馏水或去离子中溶解多肽。如需要增加溶解率， 可用声处理。溶解仍有问题， 加少量稀乙酸（10%）或氨水，会便于溶解。 要长期保存多肽， 最好冷冻干燥，冷干粉可在-20℃或更低存放几年而很少或无降解。溶液中的多肽远不稳定。 多肽易受细菌降解，应用无菌纯化水溶解。 含有Met, Cgs或Try残基的多肽溶液由于氧化，寿命有限。应溶于无氧溶剂， 为防止重复冻融的破坏， 建议溶解过量的肽的便实验，其余多肽以固体形成保存。 § 对人体的影响 主要控制人体的生长、发育、免疫调节和新陈代谢，它在人体处于一种平衡状态，若活性肽减少后，人体的机能发生重要变化，对于儿童来说，他的生长、发育变得缓慢，甚至停止，长久下去就形成了侏儒，对成年人或老年人，缺少活性肽后，自身的免疫力就会下降，新陈代谢紊乱，内分泌失调，引起各种疾病的产生，如失眠、身体消瘦或浮肿。由于活性肽还作用于神经系统，因此人体就会变得动作迟缓，头脑不再聪慧，更主要的是活性肽减少，直接引起人身体各部位逐渐出现全面衰老，引发各种疾病. § 合成介绍 多肽——营养药物 多肽合成是一个重复添加氨基酸的过程，合成一般从C端（羧基端）向 N端（氨基端）合成。过去的多肽合成是在溶液中进行的。现在多采用固相 合成法从而大大的减轻了每步产品提纯的难度。为了防止副反应的发生，合 成柱和添加的氨基酸的侧链都是被保护的。羧基端是游离的，并且在反应之 前必须活化。化学合成方法有两种，即Fmoc和tBoc。由于Fmoc比tBoc存在很 多优势，现在大多采用Fmoc法合成。 具体合成由下列几个循环组成： 一、去保护：Fmoc保护的柱子和单体必须用一种碱性溶剂（piperidine）去 除氨基的保护基团。 二、激活和交联：下一个氨基酸的羧基被一种激活剂所激活。激活的单体 与游离的氨基反应交联，形成肽键。在此步骤使用大量的超浓度试剂驱使反 应完成。循环：这两步反应反复循环直到合成完成。 洗脱和脱保护：多肽从柱上洗脱下来，其保护基团被一种脱保护剂（TFAl） 洗脱和脱保护。 § 生产方法 固相合成法、液相合成法生产 多肽固相合成法用这种方法生产肽的企业在美国硅谷就有一家。他们主要是购买世界上一些精细化工厂生产的氨基酸为原料定向合成某种单肽，属医药原料中间体，主要用于西药配方，以增强药效、增强人体对药的吸收速度和吸收率。 酸解法或碱解法生产 这种肽主要出现在日本。用酸解法生产的“大豆多肽”，属“食品添加剂”，主要用于老人和儿童食品，其目的是增强这两种人群对食品营养的吸收。现在，世界上拥有“大豆多肽”的国家只有日本和中国。但其所用的原料、水解法和产品性质大有不同。日本所用原料是豆粕，水解方法是酸法，生产的肽酸性化学物质难以除尽，而且有苦味，需用活性炭吸附、脱苦，而活性炭免不了会侵入肽体。 酶法生产 酶法生产的生物活性肽。这种肽主要产在中国，代表着当今世界肽研究、开发、生产、创新的水平和潮流。酶法生产的生物活性肽是用人体所需要的食品级植物蛋白酶，将人体平常所食的食物蛋白质酶解成小分子活性多肽。它具有极强的生物活性和多样性，已在世界范围内引起关注，成为当今世界追崇的热点。如武汉九生堂生产的“大豆多肽”，所用原料是含量在90%以上的大豆分离蛋白，水解方法是酶法，所用的酶属食品级植物蛋白酶。生产的“大豆多肽”无苦味，且风味芳香宜人，对人体无任何毒副作用。产品属终端产品，被中国创新基金列为无偿资助项目，现在已实现工业化生产，其终端产品“大豆多肽”口服液是世界上第一个用酶法生产的大豆多肽终端产品，在第89届广交会上受到世界客商的青睐。 § 多肽药物的研究开发 ·多肽疫苗 多肽——结构式多肽疫苗与核酸疫苗一样是目前疫苗研究领域内较受重视的研究方面之一。尤其是对病毒多肽疫苗进行了大量研究。 目前对人类危害极大的两种病毒性疾病艾滋病和丙型肝炎均无理想的疫苗，核酸疫苗和多肽疫苗的研究结果令人鼓舞。1999年美国NIH公布了两种HIV-I病毒多肽疫苗，对人体进行的Ⅰ期临床试验结果，证实两种多肽能刺激机体产生特异性抗体和特异性细胞免疫，并有较好的安全性。中国清华大学也证实HIV-I膜蛋白内一段多肽有很强的免疫原性。丙肝病毒多肽疫苗也显示有良好的发展前景，国外学者从丙肝病毒（HCV）外膜蛋白E2内筛选出一般多肽，它可刺激机体产生保护性抗体。其它病毒（如甲肝、麻疹、辛德毕斯病毒等）的多肽疫苗及抗肿瘤，避孕等多肽疫苗的研究也取得了较大进展。例如，美国学者NaZ等从噬菌体肽库内筛选出一个12氨基酸小肽，它能特异性地与人卵子结合，阻止精子与卵子的结合，可用于避孕疫苗。 ·抗肿瘤多肽 肿瘤的发生是多种原因作用的结果，但最终都要涉及及癌基因的表达调控。不同的肿瘤产生时所需要的酶等调控因子不同，选择特异性小肽作小于肿瘤发生时所需的调控因子等，封闭其活性位点，可防止肿瘤发生。现在已发现很多肿瘤相关基因及肿瘤产生调控因子，筛选与这些靶点特异结合的多肽，已成为寻找抗癌药物的新热点。美国学者发现了一个小肽（6个氨基酸），它在体内能显著抑制腺癌的生长，包括肺、胃及在大肠腺癌为治疗这一死亡率很高的恶性肿瘤开辟了一条新路。瑞士科学家发现另外一个小肽（8个氨基酸），它能进入肿瘤细胞，激活抗癌基因P53，诱导肿瘤细胞的凋亡。 ·抗病毒多肽 病毒感染后一般要经历吸附（宿主细胞）、穿入、脱壳、核酸复制，转录翻译，包装等多个阶段。阻止任一过程均可防止病毒复制。最有效的抗病毒药物应该是作用在病毒吸附及核酸复制两个阶段，因此筛选抗病毒药物主要集中在病毒复制的这两个阶段。病毒通过与宿主细胞上的特异受体结合吸附细胞，依赖其自身的特异蛋白酶进行蛋白加工及核酸复制。因此可从肽库内筛选与宿主细胞受体结合的多肽或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽，用于抗病毒的治疗。 HCV非结构蛋白3区（NS3）是一个与病毒复制密切相关的蛋白酶，其活性位点已被确定，并且加拿大、意大利等国家均从肽库内筛选到一个6肽（DDIVPC）能显著抑制该酶活性。同样已从肽库内筛选到能与HIV复制必需的逆转录酶结合的小肽，及能与HIV外膜蛋白结合防止病毒进入细胞的小肽。这些部分小肽已进入临床试验。 ·多肽导向药物 已知很多毒素（如绿脓杆菌外毒素），细胞因子（如白细胞介素系列）等有较强的肿瘤细胞毒性，但在人类长期或大量使用量时也可损伤正常细胞。将能和肿瘤细胞特异结合的多肽与这些活性因子进行融合，则可将这些活性因子特异性地集中在肿瘤部位，可大大降低毒素、细胞因子的使用浓度，降低其副作用。比如，在很多肿瘤细胞表面存在表皮生长因子的受体，其数量较正常细胞上的数目高几十倍，甚至上百倍，将毒素或抗肿瘤细胞因子与表皮生长因子融合，可将这些活性因子特异地聚集到肿瘤细胞，国内外已有几家将表皮生长因子与绿脓杆菌外毒素融合表达成功。同从肽库内筛选出能与肿瘤抗原特异结合的小肽，也可用于导向药物，因其分子量小，比鼠源性的单克隆抗体更适合用于导向药物。 ·细胞因子模拟肽 利用已知细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子模拟肽，近年成为国内外研究的热点。国外已筛选到了人促红细胞生成素，人促血小板生成素，人生长激素、人神经生长因子及白细胞介素1等多种生长因子的模拟肽，这些模拟肽的氨基酸序列与其相应的细胞因子的氨基酸序列不同，但具有细胞因子的活性，并且具有分子量小的优点。这些细胞因子模拟肽正处于临床前或临床研究阶段。 ·抗菌性活性肽 当昆虫受到外界环境刺激时产生大量的具有抗菌活性的阳离子多肽，已筛选出百余种抗菌肽，体内外实验证实，多个抗菌肽不仅有很强的杀菌能力还能杀死肿瘤细胞。例如，从蚕体内筛选的抗菌肽D表现了很好的应用前景，并能利用基因工程技术生产。蛇毒内也存在多种活性多肽，从蛇毒内分离出一个13个氨基酸（INKAIAALAKKLL）小肽，其对G+及G-菌均有极强的杀菌能力。 ·用于心血管疾病的多肽 很多植物中药有降血压、降血脂、溶血栓等作用，不仅可用作药物，亦可用作保健食品。但由于其作用成份不能确定。其应用受到很大限制。现已发现很多有效成分是小分子多肽，比如我国科学家从大豆内加工分离出的活性多肽，可通过小肠直接吸收，能防治血栓，高血压和高血脂，还能延缓变老，提高肌体肿瘤力。从人参、茶叶、银杏叶等植物内也分离出很多用于心血管疾病的小肽。 ·其它药用小肽 小肽药物除在上述几大方面已取得较大进展外，在其它很多领域也取得一些进展。比如stiernberg等发现一个合成肽（TP508）肽能促进伤口血管的再生，加速皮肤深度伤口的愈合。Pfister等发现一个小肽（RTR）4能防止碱损伤角膜内炎症细胞的侵润，抑制炎症反应。Carron等证实其筛选的2个合成肽能抑制破骨细胞对骨质的重吸收。 ·诊断用多肽 多肽在诊断试剂中最主要的用途是用作抗原检测病毒、细胞、支原体、螺旋体等微生物和囊虫、锥虫等寄生虫的抗体，多肽抗原比天然微生物或寄生虫蛋白抗原的特异性强，且易于制备，因此装配的检测试剂，其检测抗体的假阴性率和本底反应都很低，易于临床应用。现在用多肽抗原装配的抗体检测试剂包括：甲、乙、丙、庚或肝病毒、艾滋病病毒、人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、梅毒螺旋体、囊虫、锥虫、莱姆病及类风湿等。使用的多肽抗原大部分是从相应致病体的天然蛋白内分析筛选获得，有些是从肽库内筛选的全新小肽。 § 其它方面 ·重建和操作 多肽——螺旋结构多数肽溶于无菌蒸溜水。初次溶解时，要注意使初始浓度比要求浓度大，如果多肽仅有限溶解性，这便允许加入其它溶解剂或缓冲盐。 如果多肽在水中的溶解性有限，有几种选择可帮助溶解：对碱性肽用稀乙酸（含Arg,Lys,His）；酸性肽用稀氨水（含Asp,Glu）；对极疏水的肽用10%有机修饰物（Acetonitnile,Methanol）；极不溶的肽用DM50或DMFguaniclinehydrochloride或脲的浓溶液也很有用，与上述方法合用，声处理也是溶解多肽的有效手段。 ·溶解性 大多数肽的首选溶剂是超纯抽气水。稀乙酸或氨水分别对于碱性或酸性多肽的溶解很重要。这些方法不溶的多肽，需要DMF、脲、guanidiniamchloride或acetonitnle来溶解，这些溶剂可能某些实验有副作用。所以我们建议设计多肽时要加注意。 残基Ala，Cys，Ile，Leu，Met，Phe和Val将全增加多肽的溶解难度。 § 多肽的应用——酶法多肽 概况 用生物酶催化蛋白质的方法称为酶法，用生物酶催化的方法催化蛋白质获得的多肽叫做“酶法多肽”。 酶法多肽一词最早起源于1996年，多肽科学家邹远东用生物酶催化蛋白质获得多肽取得了巨大成功。当年，人民日报海外版对外报道这一消息，引起了世界关注，之后得14年内，中国中央主流媒体相继将邹远东作为中国自主创新的重大典型予以报道，2006年《光明日报》以《邹远东与他创立的酶法多肽》为题，连续三天进行了专题连续报道；《科技日报》以《邹远东自主创新酶法多肽》为题用整版8000字的篇幅报道了邹远东；新华社新华网、《人民日报》人民网、中央电视台央视网、中央人民广播电台中国广播网、《解放军报》中国军网、中国科学院网、中国疾病控制中心网、《中国医药报》、《中国知识产权报》均在突出位子重点报道了邹远东自主创新酶法多肽的事迹。酶法多肽为此而叫响、为此而成名。 特点 酶法在传统合成多肽方法的基础上有所突破和创新，适应了低碳经济和绿色环保的要求。酶法就是用生物酶催化蛋白质获得多肽，就是蛋白质降解，人工合成的多肽。酶法较酸法、碱法、电法温和、环保。生产工艺简易，投资少、见效快，适宜工业化生产。酶法获得多肽，分子量易控制、产品自身富有绿色属性、生产出来的肽无苦味、肽分子量小（分子量大都在1000以下）、这些小分子肽不需消化直接吸收，具有动力、载体、运输、递质和营养功能，特别是它具有极强的活性和多样性即重要的生物学功能。 |
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