| 词条 | 原癌基因 |
| 释义 | § 原癌基因（oncogene） 是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。 § 一些原癌基因的功能 原癌基因 功能 相关肿瘤 sis 生长因子 Erwing网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体 星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌 fms 受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体 髓性白血病 ras G-蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌 src 非受体酪氨酸激酶 鲁斯氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 vav 信号转导连接蛋白 白血病 myc 转录因子 Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病 myb 转录因子 结肠癌 fos 转录因子 骨肉瘤 jun 转录因子 erb-A 转录因子 急性非淋巴细胞白血病 bcl-1 cyclinD1 B细胞淋巴瘤 早在1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒（Rous’s sarcoma virus, RSV），为此获得1966年的诺贝尔奖。1970年Temin 和Batimore证实RSV是一种反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。 1970s H. Varmus和J. M. Bishop研究小组发现RSV中的致瘤基因是src基因，但是用src的cDNA（complementary DNA）和其他基因组DNA杂交，发现src的同源物普遍存在于动物细胞（如鸡、鸭、果蝇）。原来src编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导，是细胞的正常组分。由于RSV、ASV等反转录病毒的基因组是整合在宿主基因组上复制的，会将宿主的某些基因复制到了自身的基因组中，因此被这样的病毒感染的细胞，src基因拷贝就增多了，引起细胞过度增殖。为了区别起见将存在于正常细胞中的癌基因序列称为c-onc，而把存在于病毒中的称为v-onc。从结构上看c-onc是间断的，存在内含子，这是真核基因的特点。而v-onc是连续的，基因跨度较小。 § 原癌基因的激活 原癌基因激活的可能途径 恶性肿瘤的发生归根到底是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失，往往涉及多个基因的改变。原癌基因的激活方式多种多样，但概括起来无非是基因本身或其调控区发生了变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。如在肝癌中cyclinA过渡表达，在乳腺癌中常有cyclinA、B、D1、E等过渡表达。 1．点突变 ras基因家族，均以点突变为主，如膀胱癌细胞中克隆出来的c-Ha-ras基因与正常细胞的相比仅有一个核苷酸的差异。 2．DNA重排 原癌基因在正常情况下表达水平较低，但当发生染色体的易位或倒位时，处于活跃转录基因强启动子的下游，而产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻，由于免疫球蛋白重链基因表达十分活跃，其启动子为强启动子，且在CH-VH之间还有增强子区，致使c-myc过表达。再如在良性甲状旁腺肿瘤患者的染色体中，cyclinD1基因倒位处于甲状旁腺素基因启动子下游而过渡表达，使细胞出现异常增殖。 染色体易位的主要原因是人类染色体存在着脆性位点，而染色体重排的断裂热点多位于脆性位点。恶性肿瘤的染色体重排是获得性的体细胞变化，而不是发生在生殖细胞内的变化。 3．插入激活 某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，其前病毒DNA插入宿主DNA中，引起插入突变，如逆转录病毒MoSV感染鼠类成纤维细胞后，病毒两端各有一个相同的冗长末端重复序列（LTR），它们不编码蛋白质，而含有启动子、增强子等调控成分，病毒基因组的LTR整合到细胞癌基因c-mos邻近处，使c-mos处于LTR的强启动子和增强子作用之下而被激活，导致成纤维细胞转化为肉瘤细胞，再如鸟类白血病病毒ALV不含v-onc，但插入c-myc的上游，导致基因过度表达。 4．基因扩增 在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见的特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细胞中，c-myc扩增8~32倍。癌基因扩增的染色体结构有：①双微体（double minute chromosomes，DMs），无着丝粒，成对分布于细胞中的微小染色体（图16-7）；②均染区（homogenously stained region，HSR），是染色局部扩增形成的（图16-8）；③姊妹染色单体非均等交换（unequal sister chromatid exchange，USCE），G2期由于姊妹染色单体之间发生了非均等交换，结果一个子细胞中该染色体较长，具有同源重复（基因扩增），另一个细胞中对应的染色体较短（基因删除）。其中DMS和HSR是最常见的类型，在具有DMS或HSR的直肠癌患者中c-myc mRNA含量是正常人的30倍。[1] |
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