混合结缔组织病（Mixed connective tissue disease，MCTD）是Sharp等于1972年提出的一种新的结缔组织病。临床上上表现为硬皮病、SLE、皮肤炎或多发性肌炎、类风湿性关节炎等的混合，而又不能确定其为哪一种结缔组织病，同时伴有高滴度抗核糖核蛋白（RNP）抗体为特征。

名词解释

病理

临床表现(（一）皮肤表现 （二）肌肉和关节 （三）心肺表现 （四）消化首 （五）神经系统 （六）肾脏)

实验室检查

治疗

预后预防

名词解释

关于MCTD是否系一独立疾病，还是硬皮病、SLE等疾病的亚型，或是重叠综合征的一个类型，或是未分化的结缔组织病（UCTD）等，一直颇有争议。但很多病例经多年观察，症状不变。鉴于本病的一些特征性临床表现和免疫学特征，以及有较好的预后和对糖皮质激素的反应，越来越多的证据表明MCTD是一个独立的疾病。

病理

混合结缔组织病是一种治疗非常复杂的疾病，这主要是因为这种病的发病可能会同时或不同时具有红斑狼疮、皮肌炎或多发性肌炎、硬皮病类风湿性关节炎等混合表现，而不能确定其为哪一种病。血中有高效价的斑点型荧光抗核抗体和抗核糖核蛋白（n-RNP）抗体的结缔组织病，肾脏累及少，对皮质类固醇效果好，预后亦佳。本病由Sharp等于1972年首先报导。关于MCTD是否系一独立疾病尚存在不同见解。有人认为系SLE的一种亚型，或提出是PSS的一种亚型，但亦有较多病例，经多年观察，症状不变，认作为一独立疾病。

关于本病的发病机制主要有如下学说：

1.遗传家族分析证明，凡是带有人白细胞抗原-B8(HLA-B8)者，均容易发生混合性胶原病，而且其抑制性T 淋巴细胞(T8 细胞)功能低下。有人认为B8 可能是免疫反应控制失调的标志。抑制性T 淋巴细胞与免疫反应基因控制有关，当T淋巴细胞功能低下时，免疫反应基因即失去控制，结果导致体内免疫失调(体液免疫和细胞免疫失调)。当抑制性T 淋巴细胞功能低下时，可引起体液免疫亢进，细胞免疫低下。T8 细胞还可抑制自身免疫的反应性，它的功能一旦缺损，就可出现自身抗原抗体反应，形成免疫复合物。抗原过剩形成的可溶性免疫复合物，又可随血液循环而到达身体其他脏器，并在那里沉淀和引起组织损伤。

2.病毒感染：病毒感染导致自身免疫功能障碍的机制可能有以下3 个方面：

(1)受病毒感染的T 细胞细胞毒作用增强，导致组织细胞破坏。

(2)病毒感染的T 细胞功能受抑制，导致增强的B 细胞产生抗体。

(3)宿主内源性感染或内源性病毒产物，通过病毒对HLA-B8 阳性宿主的异体化作用，可把病毒种植于白细胞表面上，因而出现抗病毒和抗病毒感染的细胞反应，这些反应包括细胞免疫反应和体液免疫反应。病毒可使组织成分发生变化而出现自身抗原性，刺激B 细胞产生相应抗体，发生抗原抗体反应，形成免疫复合物，引起组织损伤。受病毒感染的细胞在细胞毒作用下，释放出碎片，可使机体发生自身致敏作用，因而产生抗细胞成分抗体。另外，病毒刺激淋巴细胞可产生中和因子，促使自身免疫的发生。

3.抗淋巴细胞抗体：有人发现混合结缔组织病患者血清中有一种抗淋巴毒抗体(抗淋巴细胞抗体)。此抗体本质是IgM，对周围T、B 细胞均有破坏作用。它的活性与周围血液白细胞及淋巴细胞数呈反比，在病情活动期其活性升高，在缓解期则活性降低。有皮肤、神经、食管症状者阳性率高，但与肾脏改变、关节症状无关。

4.病理

(1)皮肤镜检可见表皮过度角化，上皮萎缩；真皮内胶原纤维水肿、增生；皮下脂肪组织有变性坏死；皮下组织小血管管壁增厚，内膜增生、肿胀，伴有不同程度的炎性浸润，血管周围纤维组织增生、透明变性。

(2)肌肉镜检有变性，横纹肌横纹不清。本病的病理特征既是系统性红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬化症三者的综合，又有不同之处，如肌肉有不同程度的炎性改变与系统性硬化症不同；血管呈一般的炎症改变，无类纤维蛋白变性，又不同于系统性红斑狼疮。

临床表现

女性发病较多，约占80%。以30岁左右多见，但儿童和老年亦可罹患。症状不一，常兼具有硬皮病、SLE、皮肌炎和多发性肌炎的特征。早期表现常无特征性，如关节痛、肌痛和疲乏等症状，其他如脱发、皮疹、雷诺现象等，可间隔很长时间才相继出现。因此，易与其他风湿性疾病混淆。典型的表现为：雷诺现象、关节炎和关节痛，腊肠形手指和手背肿胀，异常的食道蠕动、肺弥散功能障碍和肌炎。

（一）皮肤表现

雷诺现象：见于90%-100%患者，可在其他症状前几月或几年出现，或早期发生。手背肿胀和腊样手指：占6%-88%，手背肿胀呈弥漫性，皮肤紧绷、增厚，失去弹性，不易捏起但不发硬，尖细，发生糜烂、溃疡和疤痕形成。面色苍白萎黄或灰暗貌，可肿胀似手背样。手面肿胀在本病具特征性。甲周缘毛细血管扩张呈灌木丛型和甲小皮的改变见于50%以上患者，偶见严重的血管性障碍伴周围性坏疽。其他可见：似LE样面颧部红斑或盘状红斑；似皮肌炎样上眼睑紫红色斑，常指、指间关节的紫红色丘疹；此外偶见：非疤痕性秃发、光敏感、口腔和生殖器溃疡，网状青斑、结节红斑等。

（二）肌肉和关节

肌肉病变约占60%-75%，常见表现为近端肌肉疼痛、压痛和无力，症状比多发性炎轻。血清肌酶可升高，肌电图异常。肌肉组织病理示局灶性炎症性肌炎，间质和血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润，肌纤维退行性变。关节病变呈多发性关节炎或关节痛，几乎所有病人都有不同程度的多个关节痛，约3/4病人有显著关节炎，常累及手指、膝和足关节，多数为一过性。很少引起骨破坏和关节变形，偶见如类风湿关节炎的畸形。

（三）心肺表现

较多见为肺纤维化，胸膜炎和心包炎。肺部病变约占70%，但临床上多无明显的呼吸道症状，常见有暂时时性胸膜炎，可伴少量胸腔积液，间质纤维化。肺功能测定，3/4病例受损，最常见为一氧化碳弥散功能障碍和肺活量减低，呼吸受限，某些有运动性呼吸困难。约4%患者由于肺小动脉内膜增生或是继发于肺纤维化，可导致肺动脉高压，常提示预后较差，是本病的死因之一。听诊肺动脉瓣区第二音亢进，EKG示右室肥厚，胸部X线片示肺动脉干粗大，肺基底部网状结节阴影和肺实质变化。心脏病变：约30%有心包炎，尚可有心肌炎、完全性传导阻滞、心律失常和心力衰竭，瓣膜病变如二尖瓣关闭不全和狭窄。

（四）消化首

约70%患者可累及，表现为食管蠕动减弱甚至消失，食管扩张、食道反流、吞咽困难，类似于硬皮病表现的食管病变。尚可见十二指肠扩张和结肠憩室，曾报导见肠壁囊样积气症、蛋白丧失性肠病和植物神经性病变约30%病例肝脾肿大和浅淋巴结肿大。

（五）神经系统

累及者约占15%，多数病人诉四肢末梢麻木，多与雷诺现象致末梢神经损害有关，常见的神经症状为三叉神经痛和无菌性脑膜炎。后者表现为发热、头晕、呕吐或颈强直等症状。其他如癫痫、横贯性脊髓炎、马尾综合征、发作性血管性头痛和精神病行装。

（六）肾脏

临床明病的发生率仅约5%，但肾活检异常者占20%，肾穿刺示弥漫性膜性增生性改变、弥漫性膜性肾炎、局灶性肾小球肾炎、肾小球血管膜细胞增生、细胞浸润，内膜增殖和血管闭塞。

儿童MCTD：症状可较严重，常见心脏和肾脏病变及关节炎，血小板减少较显著，MCTD可伴同干燥综合征（7%-50%）或桥本甲状腺炎。

实验室检查

轻至中度贫血，白细胞减少，血小板降低，血沉增快。典型的血清学特征为：（1）高滴度的斑点型ANA；（2）高效价的抗nRNP抗体；（3）抗Sm抗体为阴性；（4）抗dsDNA抗体罕见阳性；（5）补体水平正常或偏高。其他免疫学异常包括：约3/4病例有高球蛋白血症，类风湿因子约半数阳性，Coombs度验阳性，抗SS-A和SS-B抗体可阳性，90%病例可测出循环免疫复合物，免疫印迹法示68KD多肽抗体高阳性率达70%。直接免疫荧光检查：正常非曝光皮肤示表皮细胞核 呈斑点型荧光模式，系IgG沉积。此种表皮核内荧光染色认为是与高滴度的抗PNP抗体有关；约30%病例在真皮交界处有免疫球蛋白沉积，血管壁、肌纤维内、肾小球基底膜亦可见IgG、IgM和补体沉积。

骨骼X线摄片可见小片凿出骨侵蚀，指丛侵蚀，关节周围钙化、肌骨头无菌性坏死。

甲皱毛细血管镜检查常见灌木丛型毛细血管异常。

治疗

皮质类固醇对手面肿胀、浆膜炎、肌炎、无菌性脑膜炎、早期间质性肺炎等有效，剂量为每日20～60mg，对合并心肌炎、严重肾血管病变患者需加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤等，雷公藤制剂亦可应用。静脉点滴丹参和低分子右旋糖酐，或秋水仙碱可使皮肤软化，后者对肺动脉高压亦有效。非甾体类抗炎药物能使关节症状缓解，钙通道阻滞剂如硝苯吡啶等对雷诺现象有帮助，血管扩张剂如妥拉唑啉、菸酰胺等亦见效。注意保暖，防止受寒，勿过度劳累亦很重要。

预后预防

以往认为MCTD累及肾脏和中枢神经系统少，对皮质类固醇疗效好，预后佳，但近发现有些病例并不如此，成人死亡率为4％～7％，死亡原因为肺动脉高压、肾功能不全、心肌炎、心肌梗塞、心力衰竭、脑栓塞和泛发性血管炎、结肠穿孔。

与妊娠的关系：妊娠的成功率显著下降，胎儿死亡率明显升高，有自发性流产和死产，妊娠时患者病情活动可加剧。

发生在儿童的MCTD病情较严重，中枢神经系统、心和肾累及较成人为多，关节炎亦常见，可有严重血小板低下。