| 词条 | 惠妥滋 |
| 释义 | 惠妥滋与其他抗病毒药物联合使用，去羟肌苷分散片用于治疗I型HIV感染。主要毒性是胰腺炎和外周神经病。腹泻，神经损害，寒颤/发热，红斑/瘙痒，腹痛，乏力，头痛，疼痛，恶心、呕吐，抑郁，高脂血症。本药慎与四环素，含镁或铝的抗酸药合用。若药物的吸收受胃酸度的影响（例如酮康唑，氨苯砜），则应在本品之前至少2hr服用。 简介通用名：去羟肌苷分散片 商品名称：惠妥滋 英文名：Didanosine Dispersible Buffered Tablets 汉语拼音：HUituozi 主要成分：去羟肌苷 分子式：C10H12N4O3 分子量：236.2 药理作用本药为可分散缓冲片。去羟肌苷是白色结晶粉末，分子式为C10H12N4O3，分子量为236.2。去羟肌苷在25℃和pH约为6时的溶解度为27.3mg/mL，在酸性溶液中不稳定，在pH＜3和37℃时，10％的去羟肌苷在2分钟内分解为次黄嘌呤。本药的缓冲剂为碳酸钙和氢氧化镁，此外尚含无活性成分天门冬酰胺、山梨酸，微晶纤维素等。去羟肌苷为一种合成的嘌呤核苷类似物，具有抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的活性。去羟肌苷是一种脱氧核苷类似物，（在人类原细胞培养及已建立的细胞系中，抑制离体试验的HIV的复制）。去羟肌苷进入细胞后，被细胞转化为抗病毒的活性代谢产物三磷酸双脱氧核苷酸（ddATP） 。由离体细胞培养研究中得知，ddATP细胞内半衰期为8-24小时，脱氧核苷酸的共性（去羟肌苷类化合物）是缺乏3-自由羟基。在核酸复制时，一般都具有的核酸3-羟基，是随后核酸5-单磷酸共价结合的受体，其存在是DNA链延长所必需的。ddATP缺乏3-位上的羟基，ddATP进入病毒DNA后，导致链的终止，从而抑制病毒复制。此外，ddATP进一步通过竞争性抑制三磷酸核苷与ddATP同功酶活性结合部位，干扰HLA-RBA依赖DNA多聚酶逆转录酶而抑制病毒。 药代动力学简介在酸性pH值环境中，去羟肌苷迅速降解。因此，为增加胃肠道的pH值，本品分散缓冲片含有缓冲剂。给药时，每个成人剂量必须用足2片，以便达到足够的酸中和能力，从而使人体最大限度地 吸收双脱氧肌苷。 成人69名艾滋病或严重的艾滋病相关综合征的成人病人参与药代动力学的评估。这些病人的肌酐清除率＞60m L/分，无肝功能损伤。病人接受60分钟静脉给药，每天1-2次，共2周，每天总剂量范围是0.8-33mg/kg。口服相当于静脉给药2倍的剂量，再给药4周。口服剂型是冻干粉末，其组成同本品儿科口服粉末一样。成人的吸收和剂量呈线性关系，虽然病人间存在着很大的变异，在临床给药的剂量范围，病人的血药峰值和曲线下面积随着剂量的增加也成比例地增加。若剂量小于等于7mg/kg，绝对生物利用率平均值在单次剂量给药和给药4周后分别是33％（±14）和37（±14％）。稳态的药代动力学参数同最初静脉给药与口服药所得的值无显著差异。 分布成人静脉给药后的平均分布容积是54±15L。在5例成人的研究中，静滴本品后1小时， 本品在脑脊液中平均浓度为血浆的21％。 尿酸 消除成人口服给予本品后，平均的消除半衰期为1.5（±0.6）小时，总清除率均值大约是800（±200）mLl/分。去羟肌苷口服或静脉给药平均肾清除率大约是400（±160）mL/分。这表明除肾小球滤过外，还有肾小管主动分泌同去羟肌苷的清除有关。单剂量静脉或口服给药的平均肾重摄取率大约为55（±17）％和20（±8）％。无论静脉或口服给药均无蓄积作用。 儿童在两个儿科研究中，评估了去羟肌苷的药代动力学。在一研究中，16个儿童和4个青少年接受了剂量范围40-90mg/m2或倍数的单剂量的静脉给药。另一组口服80-180mg/m2的双脱氧肌苷，一天两次；在另一研究中，48个儿科病人接受单剂量静脉给药，然后加倍其剂量，一天三次，口服剂量范围是20-180mg/m2。口服剂型是冻干粉末，其组成同本品儿科口服粉末相同。儿童的吸收和剂量呈线性关系，虽然病人间存在显著差异，两组的血药峰值和曲线下面积同剂量增加成正比，结果同成人相似。ACTG/ ST的绝对生物利用度是32（±12）％，第一次口服剂量和稳态血药浓度是42（±18）％。NCI研究也表明，口服吸收去羟肌苷的个体差异大，其平均绝对生物利用度是19（±17）％。 儿童的分布研究表明，静脉给药的分布容积平均是36.1（±12.8）L/m2，在这个研究中,从7个病人单剂量静脉给药或口服剂量后1.5-3.5小时收集到的脑脊液样本中的去羟缺苷的浓度范围为0.04-0.12μg/mL。这些CSF浓度相应于同时间的血浆浓度的12％-85％（平均46％）。 儿童的消除研究还表明，平均消除半衰期在口服给药后是0.8(±0.2)小时。在静脉给药后平均总清除率是535（±205）mL/分/m2。稳态时，静脉或口服给药后的平均肾清除率大约是240（±90）mL/分/m2。稳态时，肾的重吸收率是21（±11）％。口服给药平均26天后，去羟肌苷无蓄积的证据。 代谢去羟肌苷的代谢在人体未曾测定。将14C标记的去羟肌苷以单一静脉注射或口服给于狗发现，去羟肌苷被大量代谢。口服给药后，尿囊素即尿中的标志代谢物，平均占所给的放射性标记量的61％。尿中检出的三种嘌呤代谢产物是次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸。口服给予雄性和雌性大鼠14C标记的双脱氧肌苷后，相似的代谢产物也同样在大鼠血浆中发现。由糖苷分子键继发于酶性或化学性水解后的双脱氧核糖分子的代谢情况尚未被确定。基于动物研究的数据，可以推论在人体内双脱氧肌苷的代谢过程同内源性嘌呤代谢途径一致。推测此代谢产物具有去羟肌苷的抗病毒活性，在试管实验中，半衰期为8-24小时。在细胞内ddATP的半衰期，细胞内ddATP在体内实验的半衰期则尚未被测定。 微生物学体外的HIV对去羟肌苷的敏感性同人体的HIV复制的抑制或临床治疗反应之间的关系尚未确定。体外试验敏感性的变化很大，受以下因素的影响，依据病毒感染和双脱氧肌苷治疗之间的时机，所用的特殊培养及所采用的细胞类型与数量及做试验的实验室。此外，在临床试验中，目前所用方法的可靠性尚未确定。于体外试验中，去羟肌苷显示其抗病毒活性，在多种的HIV感染的T细胞，单核细胞/巨嗜细胞培养中，于T细胞中抑制50%病毒复制所需药物浓度（ID50）为2.5-10uM（1uM=0.24μg/mL），单核细胞/巨嗜细胞ID50为0.01-0.1uM。在感染HIV-1的H9细胞，HIV-p24限制性蛋白为加入10uM双脱氧肌苷阻断，但感染了HIV-1（HTLV-IIIB）的ATH8细胞则需用＞10uM才能完全起效。已报道用HT4-6C细胞嗜 菌体计数（合胞体）减少测试试验，表明双脱氧肌苷的ID50。对于HIV-1是2.1uM，对于HIV-2是5.6uM。用该分析系统测定的叠氮胸苷的ID50值依次为HIV-1是0.05uM，HIV-2是0.08uM。但是，培养的人MT-2感染细胞，双脱氧肌苷的ID50报道值HIV-1为1uM，而HIV-2为10uM。而叠氮胸苷的ID50值分别为1.3uM和大于＞100uM。从双脱氧肌苷治疗的病人中分离出的HIVJ显示对双脱氧肌苷的敏感性减低，双脱氧肌苷的ID50增加2-3倍。但是，这些发现的临床重要性还未被证实。而从总体的人群中分离的HIV对双脱氧肌苷耐药的情况尚不知道。 适应症与其他抗病毒药物联合使用，去羟肌苷分散片用于治疗I型HIV感染。START2是一个多中心、随机、开放（open-label）研究，比较去羟肌苷分散片（200毫克，每天2次）/司坦夫定/茚地那韦和齐多夫定/拉米夫定/茚地那韦两者在205例初治病人中的疗效。通过48周的观察，两种方案在对HIVRNA水平的抑制和CD4细胞数目的增加方面效果相近。AI454-148也是随机、开放、多中心的研究，它比较去羟肌苷分散片（400毫克，仅每日一次）加司坦夫定（40毫克，每日两次）及奈非那韦（750毫克，每日三次），与齐多夫定（300毫克，每日两次）加拉米夫定（150毫克，每日两次）及奈非那韦（750毫克，每日三次），两者在756例初治的病人中的治疗效果，这些病人基线水平上CD4细胞计数的平均值是340个细胞/立方毫米（范围是80－1568个细胞/立方毫米），血浆HIV-1RNA的平均值是4.69log10拷贝数/毫升（范围是2.6－5.9log10拷贝数/毫升）。两个治疗组48周后，CD4细胞计数的平均值增加了188个细胞/立方毫米。在两项随机双盲研究中（ACTG116A，1989－1992；ACTG116B/117，1989－1991），分别收集了617个和913个有HIV症状或已接受治疗一年以上的病例，比较了去羟肌苷（每日两次）和齐多夫定（每日三次）的疗效。结果表明，在初次接受治疗的患者中（ACTG116A），两者对HIV疾病的进展的作用相同 ；接受去羟肌苷分散片治疗患者的死亡率为26％，接受齐多夫定治疗患者的死亡率为21％。先前接受过齐多夫定治疗的患者（ACTG116B/117），去羟肌苷分散片治疗患者的HIV疾病的进展和死亡率（32％）比齐多夫定治疗组（41％）低。然而，两组的存活率相同。另有一项儿童患者的随机双盲研究（ACTG152，1991－1995）。此项研究收集了831个患者。这些患者已接受了齐多夫定（180mg/m2，每6小时一次）、去羟肌苷（120mg/m2，每12小时一次）或齐多夫定（120mg/m2，每6小时一次）加用去羟肌苷（90mg/m2，每12小时一次）一年半以上治疗。与齐多夫定单药治疗比较，去羟肌苷治疗或去羟肌苷与齐多夫定合用的患者，其HIV疾病的进展和死亡率较低。研究证明，抗逆转录病毒药物单药治疗的临床有效性，包括去羟肌苷分散片在内，都具有时间限制性。儿科病人在使用去羟肌苷分散片方面有在成人和儿科病人中进行的充足的和严格的对照研究证据支持。在对HIV感染进展期病人的扩大研究项目中，65岁以上病人胰腺炎发生的频率（10%）大于年轻病人（5%）。去羟肌苷临床研究的65岁以上研究对象的数目不够，尚不能判断与年轻病人的反应相比有无差异。去羟肌苷基本上通过肾脏排泌，对于肾功能不全的病人毒性反应的危险性可能更大。由于老年病人常会有肾功能的减退，治疗时应注意剂量的选择。此外，应监测肾功能，随时调整剂量。 用法用量成人起始荐剂量依赖于体重，如体重＞60kg者，200mgbid或250mgbid。体重小于等于60kg者，125mgbid或167mgbid。剂量间隔应是12小时，所有规格的本品应在饭前至少30分钟给药。成人应每剂量服2片以便提供有足够的缓冲液来阻止胃酸降解去羟肌苷。 儿童推荐的剂量间隔是12小时。所有规格的本品应在饭前至少30分钟给药。根据儿童的体表面积推荐剂量，100-300mg/m2/天的儿童剂量目前正在进一步在对照临床试验评价之中。因为儿童最合适的本品剂量尚确立，一些研究人员建议将300mg/m2/天的剂量分为三天剂量。例如体表面积为1.1-1.4m2者，给予125mgbid；体表面积为0.8-1.0m2者，给予95mgbid；体表面积为0.5-0.7m2者，给予62mgbid；体表面积小于等于0.4m2者，给予31mgbid。 孕妇及哺乳期妇女用药本药属于妊娠B类。按临床剂量形成的血浆浓度折算，12倍的去羟肌苷对大鼠的生育力和胎儿无影响；14.2倍的去羟肌苷对家兔的生育力和胎儿也无影响。12倍的去羟肌苷对雌性大及其幼仔在哺乳中期和晚期有轻度毒性。这些大鼠进食量和体重减少，而后代的体格和功能发育均不受影响。第二代无明显变化。有实验显示，去羟肌苷能通过大鼠的胎盘转运给胎鼠。对妊娠妇女尚未有充分核实的研究。动物生殖实验并不能完全预测人类对药物的反应。因此，妊娠期除非确实需要时，才应该使用本药。为监控孕妇服用本药及其它抗病毒药物对胎儿的影响，医生应对服药的患者进行登记。美国疾病控制中心建议，为减少产后HIV的传染，HIV感染的母亲不要给新生儿哺乳。大鼠实验发现，去羟肌苷及其代谢物可经乳汁分泌。目前还不知道去羟肌苷是否在人类的乳汁中分泌。 不良反应本品的主要毒性是胰腺炎和外周神经病变。发生率大于等于5％不良反应有腹泻、神经病变、寒颤/发热、皮疹/瘙痒、腹痛、乏力、头痛、恶心、呕吐、感染、胰腺炎、肺炎、肉瘤、抑郁、高脂血症。 严重实验室异常有：白细胞减少、淀粉酶升高、粒细胞减少、血小板减少、SGPT或SGOT升高、碱性磷酸酶升高、血红蛋白降低、胆红素和血尿酸升高。 用药禁忌对去羟肌苷和其他配方成分有明显过敏的患者，禁用去羟肌苷分散片。 1.胰腺炎无论在未接受治疗患者，还是曾接受治疗患者，也无论免疫抑制的程度，单独使用或者合用去羟肌苷分散片，均会产生致命或非致命的胰腺炎。若怀疑患者患有胰腺炎，应暂停使用去羟肌苷分散片。一旦确定有胰腺炎，应停止使用去羟肌苷分散片。合用司坦夫定的患者，无论是否同时合用羟基脲，发生胰腺炎的可能性均较大。为了维持生命，必须使用有胰腺毒性的药物时，建议暂停使用去羟肌苷分散片。有胰腺炎危险因素的患者，尽量避免使用去羟肌苷分散片，一定需要使用时，需格外小心。HIV感染的晚期患者，其发生胰腺炎的可能性高，需密切观察。肾功能损害的患者，若剂量不作调整也较容易发生胰腺炎。胰腺炎的发生率与剂量有关。在三期研究中发现，若剂量超过推荐剂量，其发生率为1％到10％，而采用推荐剂量时的发生率为1％到7％。小儿研究发现，首次剂量低于300mg/m2/日时，胰腺炎发生率为3％（2/60）；高剂量时，发生率为13％（5/38）。儿童患者出现胰腺炎症状或体征时，应暂停使用去羟肌苷分散片。一旦确诊有胰腺炎，应停止使用去羟肌苷分散片。 2.乳酸中毒和并有脂肪变性的重度肝肿大单独使用核苷类药物或者联合用药，包括去羟肌苷和其他抗病毒药物，均会产生乳酸中毒和并有脂肪变性的肝肿大，甚至会引起死亡。这些情况多发生在女性。肥胖和长期的核苷摄入可能是引起上述情况的危险因素。若患者有患肝脏疾病的危险因素，使用去羟肌苷分散片需谨慎。因这些情况也发生在无危险因素的患者，所以用药也需注意。临床上或实验室检查一旦出现乳酸中毒或明显的肝毒性（包括肝肿大和脂肪变性，转氨酶可能不升高），去羟肌苷分散片治疗应暂缓。 3.视网膜改变和视神经炎，在成人和儿童患者中，均有视网膜改变和视神经炎的发生。服用去羟肌苷分散片的患者应定期接受视网膜检查。 注意事项成人剂量片剂应彻底咀嚼，用力压碎或在服用前溶解在至少1盎司水中，搅拌直至完全混匀，立即饮用全部溶液。若需要另外调味，溶液可用1盎司的苹果水稀释，搅拌进一步稀释的溶液后立即服用。加有苹果汁的溶液在室温62-73°F可稳定1小时。病人表现出视经损伤的症状时，可以降低剂量，根据症状决定是否停用本品。虽然没有足够的资料为中度肾损伤病人提供特别的剂量调整，肾衰需要透析的病人应考虑减少剂量，建议一次性给予每天剂量的1/4。虽然没有足够的资料为肝损伤病人提供特别的剂量调整，但这些病人应考虑调整剂量。 胰腺炎胰腺炎是本品的主要临床毒性，在有些病例是致命的。一旦接受本品治疗的患者出现腹痛、恶心、呕吐或生化指标升高时，应考虑胰腺炎的可能性。在这种情况下，应停用本品直至排除胰腺炎的诊断。如果需要使用已知有胰腺毒性的其他药物（例如静脉给予喷他脒治疗时），应考虑停用本品。在一项本品的研究中，治疗24位既往有胰腺炎患者，其中8例（30％）发生胰腺炎，因此，给予这类患者本品治疗时应特别注意。具有胰腺炎高危因素的患者，诸如有胰腺炎病史，饮酒者，甘油三脂升高，或晚期的HIV感染患者，应予密切观察。肾功能损伤者若在治疗时剂量不作调整，则发生胰腺炎的危险性增加。儿科研究时，在最初剂量低于300mg/m2/天的60个患者中，有2位（3％）发生胰腺炎。高剂量治疗组38位患者中有5位（13％）发生胰腺炎。这类儿科病人应停用本品直至排除胰腺炎的诊断。 外周神经病变用本品治疗的病人可发生外周神经病变。其发生率同用药剂量相关。应监测患者是否发生神经病变，其特征通常是肢端麻木、刺痛或手脚疼痛。在有神经病变的病史或曾接受有神经毒性的药物治疗的患者中，本品导致神经病变更为常见。这些患者在本品治疗期间，出现神经病变的危险性可能增高。用本品治疗的儿童患者中，神经病变极少见报导，但因在患儿中难以测定神经体征和症状，医生应警惕此事件发生的可能性。 肝功能衰竭在一项试验中，将本品的两个剂量同叠氮胸苷比较，3或4级肝功能实验异常的一年发生率分别为本品高剂量组21％，本品推荐剂量组13％，叠氮胸苷组是1.3-9％，（高剂量本品同叠氮胸苷相比，P=0.05，本品推荐剂量同叠氮胸苷相比P=0.42）。在另一项试验中，3或4级的肝功能异常在一年中的发生率分别是：本品高剂量组13％，推荐剂量组13％，而叠氮胸苷组为7％（高剂量组同叠氮胸苷组相比，P=0.15，而推荐剂量组同叠氮胸苷组相比，P=0.08）。病因未明的致死性肝功能衰竭在本品的1期研究是1/170，而在美国扩大研究项目中则为14/7806。在前一项试验中，有3例患者出现无法解释的肝功能衰竭。在后一项试验中则无如此报导。极少收到有关于肝炎，包括暴发性肝炎的报告，这可作为不良反应监视之用。 视网膜色素沉着和视觉改变有报道在接受本品等于或大于推荐剂量的儿童患者发生视网膜病变和视神经炎。视网膜色素沉着和视神经炎在成人已有报导。接受本品的儿童每6个月或发生视力改变时，应扩瞳检查视网膜。对于使用本品的成年人患者，也应考虑进行定期的视网膜检查。 对妊娠及哺乳的影响怀孕分类B生殖研究已在大鼠和兔子身上进行，根据血浆水平所用剂量达到人所使用的剂量的12和14.2倍，没有发现损伤生育和胎儿的证据。在大约12倍于人类的剂量时，双脱氧肌苷对雌大鼠和幼鼠在哺乳中期和晚期有轻度毒性。这些大鼠表现纳呆，增生的下降，但其后代的体格生长和功能发育没有损伤，在F2代无主要变化。大鼠研究表明了双脱氧肌苷和/或它的代谢产物是通过胎盘转给胎儿的。对孕妇无足够和很好对照的方法。因为动物的生殖研究不能完全预测人类的反应，此药只能在明显需要才可在怀孕期使用。 哺乳期母亲尚不知双脱氧肌苷是否可通过人乳分泌。大鼠研究表明口服给药后，双脱氧肌苷和/或其代谢产物可分泌于哺乳期大鼠乳汁中。因许多药物可分泌至人乳中，哺乳儿可能会受本品的不良影响，因此，服用本品（双脱氧肌苷）的母亲应停止哺乳。 过量处理本品（去羟肌苷）过量尚无已知的解毒剂。在I期研究中，本品最初给予的剂量是目前推荐剂量的10倍，研究表明慢性长期过量的并发症有：胰腺炎，外周神经损伤，腹泻，高尿酸血症或可能有肝功能损伤。双脱氧肌苷不能通过腹膜透析清除，但可部分经血液透析清除。 相互作用简介药物相互作用研究表明，惠妥滋与daspone、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、奈韦拉平、雷尼替丁、利福布汀、利托那韦、司坦夫定、磺胺加恶唑、甲氧苄啶和齐多夫定，在药物代谢动力学上均无临床的相互作用。其中，与daspone、奈韦拉平、利福布汀、利托那韦、司坦夫定和齐多夫定相互作用的研究是多剂量研究；与洛哌丁胺、甲氧氯普胺、雷尼替丁、磺胺加恶唑和甲氧苄啶是单剂量研究，其稳态动力学的影响不明。去羟肌苷分散片与已知对胰腺有毒性的药物合用，会增加胰腺毒性，需格外谨慎，只有当无其他治疗方案或必须使用时，方可采用此治疗方案。有神经病变病史的和同时使用如司坦夫定有神经毒性药物的患者，较易发生外周神经病变。 别嘌呤醇在两个肾功能减退的患者（肌酐清除率分别为15和18mL/min）单剂量200mg的去羟肌苷分散片与别嘌呤醇（300mg/日）同时使用，结果去羟肌苷的AUC增加了四倍。至于在肾功能正常的患者，别嘌呤醇对去羟肌苷药物代谢动力学的影响不明。 抗酸药物：服用去羟肌苷分散片，同时服用含镁或铝的抗酸药物，两者的抗酸成分会加重不良反应。吸收受胃中酸度影响的药物：诸如酮康唑和伊曲康唑需至少在服用去羟肌苷分散片前两小时服用。 更昔洛韦在服用更昔洛韦前两小时或同时服用去羟肌苷分散片，后者稳态AUC将增加至111（+14％）（n=12）。在服用更昔洛韦前两小时服用去羟肌苷分散片，前者的稳态AUC减少21（±17％），而同时服用对更昔洛韦的AUC无影响（n=12）。 喹诺酮类抗生素因抗酸成分如镁、钙和铝会降低环丙沙星的血浆浓度，去羟肌苷分散片应在服用环丙沙星后2小时或前6小时服用。在8个HIV感染的患者中，当环丙沙星在服用市售的去羟肌苷分散片分散片两小时前服用，环丙沙星的稳态AUC下降26％（95％可信限为14％，37％）。在12个健康受试者中，同时给予环丙沙星和去羟肌苷安慰剂，前者AUC下降15倍。有一个受试者在服用去羟肌苷安慰剂前服用环丙沙星，后者的AUC减少50％以上。抗酸成分如镁、钙和铝会降低喹诺酮类抗生素的血浆浓度。若需服用去羟肌苷分散片，须参阅相应的喹诺酮包装里的说明书，以决定两药使用的间隔时间。 与其他抗病毒药物的相互作用同时服用去羟肌苷分散片，会显著降低地拉韦啶（20％）和茚地那韦（84％）的AUC。为避免此药物相互作用，地拉韦啶和茚地那韦应在服用去羟肌苷分散片前1小时给药。奈非那韦在服用去羟肌苷分散片后一小时给药，同时进少量食物，前者的药物代谢动力学不受影响。 |
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