| 词条 | 贺普丁 |
| 释义 | 贺普丁适用于有HBV复制证据的慢性乙型肝炎病人的治疗。贺普丁是一种核苷类似物，它对HBV有特异的抗病毒活性。它通过抑制病毒DNA的合成来迅速而强有力的抑制HBV的复制。贺普丁疗法显著改善肝脏的坏死-炎症性病变、减少肝纤维化的进展、并使乙型肝炎e抗原HBeAg的血清转换率增加。在长期治疗时，贺普丁的耐受性良好。在大多数病人，继续治疗直至出现HBeAg血清转换是取得持续效果所必需的。 药品简介【 药品名称 】 通用名称：贺普丁/拉米夫定片 商品名称：贺普丁/拉米夫定片 【 英文名称 】Heptodin 【 汉语拼音 】hepudinglamifudingpian 【 成 份 】 拉米夫定 【 性 状 】 该品为橙黄色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。 【作用类别 】 【 适 应 症 】 适用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。 【 规 格 】 100mg*14片 【 用法用量 】一次一片，一日一次 【 功效主治 】适用于伴有丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗 服用注意事项【 不良反应 】 常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。 【 禁 忌 】 【 注意事项 】 1.治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。2.少数患者停止使用该品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用该品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用该品治疗。3.患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对于肌酐清除率<30ml/分钟的患者，不建议使用该品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程。4.该品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。5.目前尚无资料显示孕妇服用该品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。 【 孕妇及哺乳期妇女用药 】 妊娠3个月内的患者不宜使用该品。妊娠3个月以上的患者使用该品需权衡利弊。哺乳妇女服用该品时暂停哺乳。 【 儿童用药 】 目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料。 【 老年用药 】 对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30ml/分钟时，才有影响 药物相互作用1.拉米夫定与具有相同排泄机制的药物（如甲氧苄啶、磺胺甲?唑）同时使用时，拉米夫定血浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功能损害的患者应注意。2.与齐多夫定合用可增加后者的血药峰浓度（Cmax），但不影响两者的消除和药时曲线下面积。 药物过量目前尚未见药物过量的特殊体征和症状。若发生药物过量，应对患者进行监护，给予常规支持疗法，拉米夫定可经血液透析排除。 药物毒理拉米夫定是核苷类抗病毒药。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBVDNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 贺普丁价格在中国，一般每盒拉米夫定（规格为100MG/片十四片装）的价格在160块钱左右。由于各地医院拉米夫定厂家和各地经济水平不一样，具体的购买价格在这个标准上下浮动，患者可以据此价格做参考： 贺普丁（拉米夫定片）葛兰素史克公司 14片*1板/盒 169元/盒 药代动力学拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1g约1小时左右达血药峰浓度（Cmax）1.1～1.5ug/ml，生物利用度为80%～85%。拉米夫定与食物同时服用可使达峰时间（Tmax）延迟0.25～2.5小时、血药峰浓度（Cmax）下降10～40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容积（Vd）为1.3L/kg，平均系统清除率为0.3L/h/kg，拉米夫定主要（70%）经有机阳离子转运系统经肾清除，血消除半衰期（t1/2?）为5～7小时。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16%～36%。拉米夫定可通过血-脑脊液屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除量的70%左右，仅5%～10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。 【 贮 藏 】 遮光，密封，在阴凉干燥处保存。 【 包 装 】 盒 贺普丁每日一次口服一片（即100mg）。 贺普丁 薄膜衣片 Heptodin 制造商 葛兰素史克 性状 拉米夫定的化学名为（2R-顺式）-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮。分子式为C8H11N3O3S，分子量为229.26。 该品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。 药理作用拉米夫定为核苷类似物，可在细胞内磷酸化，成为拉米夫定三磷酸盐（L-TP），并以环腺苷磷酸形式通过乙型肝炎病毒（HBV) 多聚酶嵌入到病毒 DNA 中，导致DNA链合成中止。拉米夫定三磷酸盐是哺乳动物α、β和γ-DNA 多聚酶的弱抑制剂。在体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为 17-19小时。 拉米夫定为一种抗病毒药，在多种实验细胞系及感染动物模型上均表现出对乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有两种动物模型（小鸭和黑猩猩）在停止该品治疗后的4和14天内分别出现乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。 长期使用拉米夫定，可导致HBV对其敏感性降低。病毒株基因型分析显示，此种变化与HBV聚合酶催化反应区YMDD序列552位点上的蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸取代以及528位点上的亮氨酸被蛋氨酸取代有关。在体外，含 YMDD变异的HBV重组体的复制能力低于野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它变异是否与其对拉米夫定的体外敏感性下降有关。 临床研究 在中国440例HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人中进行的安慰剂对照研究显示，拉米夫定治疗1年，使71%的病人HBV DNA转阴，71%的病人丙氨酸氨基转移酶[ALT]正常。HBeAg血清转换率（HBeAg转阴，HBeAb出现）随治疗时间延长而升高，治疗前ALT异常的病人HBeAg血清转换率在治疗后1、2、3、4年分别为13%、22%、30%和37%。在中国2200例病人中的扩大临床研究显示，拉米夫定治疗1年，80%的病人HBV DNA转阴，72%ALT正常，16%HBeAg血清转换，54%的病人获得肝脏组织学改善。 在国外对照研究显示，HBeAg阳性的病人经过1年的拉米夫定治疗，34-57%的病人HBV DNA转阴，40-72%的病人ALT正常，16-18%的病人HBeAg 血清转换，38-52%的病人获得了肝脏组织学改善，在部分病人减缓了肝纤维化的进展（拉米夫定组3-17%的病人发生肝纤维化进展，安慰剂组为7-27%）及向肝硬化发展（拉米夫定组1.8%的病人向肝硬化发展,安慰剂组为7.1%）。在拉米夫定1年治疗未获得HBeAg血清转换的病人继续治疗两年后，其中60%的病人肝脏炎症好转，51%的病人桥样纤维化得到改善。 对于在治疗中没有实现HBeAg血清转换的病人，停止拉米夫定治疗可能导致HBV复制再现，表现为停药后2到6个月内HBVDNA和血清ALT水平回升至治疗前水平。 随着拉米夫定治疗时间的延长，可检测到乙肝病毒YMDD变异株，且发生率随治疗时间延长而升高 ；治疗1年后为20%、3年后53%、4年后70%，并且在免疫功能低下的病人中可能更高。随着YMDD变异株的出现，一些病人对拉米夫定治疗的反应有所降低（包括HBeAg血清转换率和消失率较低）。1年研究显示 ：与安慰剂组比较，其血清HBVDNA和ALT水平仍然显著下降，肝脏组织学得到明显改善，HBeAg血清转换率达到17-20%(安慰剂组仅为6-7%）。同时，大多数病人其HBV DNA和ALT水平仍然低于治疗前。在这些病人中继续拉米夫定治疗，其HBV DNA和ALT仍然控制在治疗前水平以下。另外，出现YMDD变异的病人和无YMDD变异的病人相比，不良事件的发生情况是相似的。体内研究显示，YMDD变异型HBV表现出复制能力减弱，在停止治疗后4个月内有53%转化为野生型HBV。 在HBeAg阴性病人中的前C区变异株HBV感染者，初步的研究结果显示拉米夫定一年的疗效与治疗HBeAg阳性（野生型HBV感染）的病人疗效相似，即经过为期1年的治疗，71%的病人HBVDNA受到抑制 ；67%的病人实现ALT正常化 ；38%的病人肝脏组织学的KnodellHAI评分改善。在拉米夫定治疗后1年后停药，大部分HBeAg阴性的病人病毒复制恢复。有限的资料表明，在该人群中延长拉米夫定治疗（2年），可保持HBV DNA抑制且ALT正常。在治疗过程中及停药后，严重不良事件的发生率低，在有或无YMDD变异的HBeAg阴性的病人中相似。 在失代偿肝病的病人中不适合开展安慰剂对照的临床研究。在该人群中进行开放治疗研究显示，病人在肝移植前和移植中接受拉米夫定治疗，可以有效抑制血清HBV DNA的水平，并可实现血清ALT的正常化。在肝移植后，继续服用拉米夫定，可减少移植肝脏HBV再感染，HBsAg阴转增加，1年的生存率达76-100%。 正如预期那样，由于同时存在免疫抑制，在52周治疗后，在肝移植人群中，YMDD变异型HBV的发生率（36-64%）较免疫健全的慢性乙型肝炎病人（14-32%）高。但是，YMDD变异的出现并不一定与肝病的进程相关，大多数病人可从拉米夫定连续治疗中继续获益。 在中国，目前尚无拉米夫定用于儿童的资料。 药代动力学吸收拉米夫定可被胃肠道良好吸收，正常情况下成人口服拉米夫定后生物利用度为80-85%。口服给药后，最大血药浓度（Cmax）的平均达峰时间（Tmax）约为1小时。以每日1次，每次100 mg的治疗剂量给予拉米夫定，其最大血药浓度Cmax为1.1-1.5 mg/mL(4.8-6.5 mmol/L）左右，谷值血药浓度为0.015-0.020 mg/mL(0.065-0.087 mmol/L）。 拉米夫定与食物同时服用可延迟Tmax并降低Cmax（最大至47%），但不会改变其生物利用度（按药时曲线下面积计算)，因此，饭前和饭后服用该品均可。 分布静脉给药研究结果表明，拉米夫定平均分布容积为1.3 L/kg，在治疗剂量范围内药代动力学呈线性，并且与白蛋白的血浆蛋白结合率较低（<36%）。有限的资料表明拉米夫定可通过中枢神经系统，进入脑脊液（CSF）中，口服拉米夫定2-4小时后，脑脊液/血清中药物浓度的比值平均约为0.12。 代谢代谢是拉米夫定清除的一个次要途径，唯一已知的拉米夫定在人体中的代谢物是转硫代谢物。由于拉米夫定的肝脏代谢程度低（5-10%），且血浆蛋白结合率低，所以拉米夫定与其代谢物之间发生相互作用的可能性很小。 排泄拉米夫定主要以原形经肾小球过滤和分泌（有机阳离子转运系统），自尿中排泄，肾清除约占其总清除的70%，平均系统清除率为0.3L/ h/kg，清除半衰期为5-7小时。 特殊人群对肾功能损伤者的研究显示肾功能不全影响拉米夫定的清除。对肌酐清除率<50 mL/分的患者应降低用药剂量。 肝功能损伤对拉米夫定的药代动力学特性无影响。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有肾功能损害，否则单纯肝功能损害对拉米夫定的药代动力学特性无影响。 老年人机体正常老化伴有肾脏功能减退者在临床上对拉米夫定的药代动力学特性无显著影响，只有在肌酐清除率< 50 mL/min时才会有所影响。 毒理研究遗传毒性拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性。大鼠经口给予拉米夫定2000 mg/kg（血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的60-70倍），未见明显的遗传毒性。 生殖毒性大鼠经口给予拉米夫定4000 mg/kg/天（血药浓度为人临床血药浓度的80-120倍），其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响。 大鼠和家兔分别经口给予拉米夫定4000和1000 mg/kg/天（血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的60倍），均未表现出明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。尚无拉米夫定用于妊娠妇女的充分和严格对照的临床研究资料。 哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定浓度和其在血浆中的浓度相近。 致癌性 ：大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露水平达到人临床暴露水平的34倍（小鼠）和200倍（大鼠）时未表现出明显的致癌性。 适应症 拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。 用法用量该品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每日1次，每次100 mg，饭前或饭后服用均可。 疗程 对于HBeAg阳性的病人，根据已有的研究资料，建议应用该品治疗至少1年，且在治疗后发生HBeAg血清转换（即HBeAg转阴、HBeAb阳性），HBVDNA转阴，ALT正常，经过连续2次至少间隔3个月检测确认疗效巩固，可考虑终止治疗。 对于HBeAg阴性的病人，尚未确定合适的疗程，在发生HBsAg血清转换或治疗无效（HBV DNA水平或ALT水平仍持续升高）者，可以考虑终止治疗。 对于考虑出现YMDD变异的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治疗前，可在密切观察下继续用药，并必要时加强支持治疗。如果其HBV DNA和ALT持续在治疗前水平以上，应加强随访，在密切监察下由医师视具体病情采取适宜的疗法。如果经过2次至少间隔3个月检测确认HBeAg血清转换，HBVDNA转阴，可考虑终止治疗。对于在该品治疗过程中合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。 如果治疗期间HBV DNA和ALT仍持续在治疗前水平以上，治疗前HBeAg阳性的病人未出现HBeAg血清转换，提示治疗无效，可考虑终止治疗。对于有肝脏组织学检查等其它临床指征显示，在该品治疗过程中出现病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。 如果终止拉米夫定治疗，在停药后至少4个月内，医生应对病人进行密切随访观察（随访频率根据病人情况而定），定期检测ALT和胆红素水平，HBV DNA和HBeAg情况，以防肝炎复发。4个月后，可根据临床需要继续随访病人。 肾功能损伤者 ：由于肾清除功能下降，中度至严重肾功能损害者服用该品后，血清拉米夫定浓度（药时曲线下面积AUC）有所升高。考虑到剂量调整的准确性，拉米夫定100 mg片剂禁用于血清肌酐清除率< 50 mL/min的慢性乙型肝炎病人。 肝功能损伤者 ：对有严重肝功能损伤者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究数据表明，除非患者合并肾功能损害，否则单纯肝功能不全不会对拉米夫定的药代动力学有显著影响。药代动力学研究结果提示，对有中度或重度肝脏损害的患者不必调整用药剂量。 早停药易导致慢乙肝复发近期发表的首个"慢乙肝经治复发患者治疗策略"指出：口服抗病毒治疗巩固治疗时间短、e抗原阴性、年龄大于四十岁是乙肝容易复发的三大因素。其中，巩固治疗小于一年的患者易复发，其复发比率高达62%。乙肝复发会增加肝硬化、肝癌风险。专家建议：正在口服抗病毒治疗的乙肝患者不宜早停药。危害： 乙肝复发可导致病情加重 《中国慢性乙肝防治指南》明确指出，慢乙肝治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减少肝硬化、肝癌的发生，从而改善生活质量和延长存活时间；其中抗病毒治疗是关键。目前的口服抗病毒治疗虽然不能杀灭乙肝病毒，但可以抑制病毒的复制，一旦停药，乙肝病毒有可能再次大量复制，导致肝细胞损伤。乙肝复发使肝脏受到更严重的损伤，导致肝纤维化、肝硬化甚至是肝癌的发生。乙肝治疗领域内里程碑式的4006研究证实：通过拉米夫定3年治疗，可以把疾病进展率和肝癌的发生率减少近一半。所以一旦慢乙肝复发后应积极开始抗病毒再治疗，并且长期坚持下去。 诱因：抗病毒治疗时间短，乙肝易复发 乙肝病毒再复制是导致乙肝复发的根本原因，由于cccDNA难以被清除，因此需要长期抗病毒治疗；而巩固治疗时间短、e抗原阴性、年龄大于四十岁则是容易导致复发的三大因素。有研究显示：巩固治疗时间少于1年，复发率可达61.9%，反之巩固治疗时间超过1年者，患者的复发率仅为8.7%。值得注意的是：2009年一项针对慢乙肝患者依从性的万人调研结果发现：63%的慢乙肝患者在口服抗病毒药物过程中都曾经有过自行停药的行为。专家强调：乙肝的抗病毒治疗不能以停药为目的，早停药是乙肝复发最主要的诱因之一。 专家建议：正在口服抗病毒治疗的患者不宜早停药 对于正在抗病毒治疗的患者，即使达到停药指征后也不宜过早停药。《中国慢性乙肝防治指南》中指出： 对于e抗原阳性的乙肝患者，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT（肝功能）复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发；对于e抗原阴性的乙肝患者由于停药后复发率较高，巩固治疗的时间应该更长。 目前上市的四种口服抗病毒药物中，拉米夫定上市时间最久，使用患者最多，相关临床依据充分。因此，乙肝患者要树立长期抗病毒的信心，不要过早停药，减少乙肝复发的机会。 不良反应在警告和注意事项中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良事件（乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大，乙型肝炎的治疗后加重，胰腺炎，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒变异的出现）。 在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示，多数患者对拉米夫定有良好的耐受性。多数不良事件的发生率在拉米夫定组和安慰剂组病人中相似（详见下表）。最常见的不良事件为不适和乏力，呼吸道感染、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻。在中国进行的2200例IV期临床研究中还观察到以下不良反应 ：口干1例，全身猩红热样皮疹1例，磷酸肌酸活性酶和血小板降低1例，重症肝炎住院1例。 在临床活动中的观察 ：在拉米夫定获准在临床使用期间发现了下列事件。由于这些事件来自一组样本量不详的人群的自愿报告，因此，不能对发生率做出估计。之所以收录这些事件，是因为这些事件的严重性、报告频率、可能与拉米夫定在因果关系或所有这些因素的综合结果。 消化系统 ：口腔炎 ； 内分泌和代谢 ：高血糖 ； 全身 ：无力； 血液和淋巴系统 ：贫血，纯红细胞再生障碍，淋巴结病，脾肿大。 肝脏和胰腺 ：乳酸酸中毒和脂肪变性，胰腺炎，治疗结束后肝炎加重 ； 过敏 ：过敏反应，风疹 ； 肌肉骨骼 ：横纹肌溶解 ； 神经系统 ：感觉异常，外周神经病变 ； 呼吸系统 ：呼吸音异常/哮鸣。 皮肤 ：脱发，瘙痒，皮疹。 禁忌症 对拉米夫定或制剂中其他任何成份过敏者禁用。 警告事项乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大 ：在高剂量核苷类药物联合治疗HIV感染病人的过程中，有报告出现乳酸性酸中毒，包括致死性病例，通常合并严重的肝肿大和肝脏脂肪变性。在乙型肝炎合并失代偿肝病的病人中，这类事件偶有报告，一旦发生了提示有乳酸性酸中毒的临床表现和实验室检查结果应中止治疗。 肝炎的治疗结束后恶化 ：在停止拉米夫定治疗后已经发生了肝炎恶化的临床表现和实验室检查证据（除了在停止治疗后经常观察到的HBV DNA重新出现 之外，主要通过血清ALT升高来检测这些证据。治疗1年后的病人停药后观察16周，ALT升高的发生率见下表）。尽管大多数事件似乎是自限性的，但已有报告在一些病例中发生死亡。尚不清楚是否与终止拉米夫定治疗之间存在因果关系。在停止治疗后，必须通过临床随访和实验室随访对病人进行密切监测至少几个月。尚无充分的证据能够确定，重新开始治疗是否能改变治疗后肝炎恶化的病程。 胰腺炎 ：在接受该品治疗的艾滋病毒（HIV）感染的病人中，有关于胰腺炎和周围神经系统疾病（或感觉异常）的报道。 注意事项 应提醒病人注意，拉米夫定不是一种可以根治乙型肝炎的药物。病人必须在有乙肝治疗经验的专科医生指导下用药，不能自行停药，并需在治疗中进行定期监测。至少应每3个月测一次ALT水平，每6个月测一次HBV DNA 和HBeAg。 HBsAg阳性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBV DNA阳性，也不宜开始拉米夫定治疗，应定期随访观察，根据病情变化而再考虑。 随拉米夫定治疗时间的延长，在部分病人中可检测到乙型肝炎病毒的YMDD变异株，这种变异株对拉米夫定的敏感性下降）。如果病人的临床情况稳定，HBV DNA和ALT水平仍低于治疗前，可继续治疗并密切观察。有少数病人在出现YMDD变异后，由于拉米夫定的作用降低，可表现为肝炎复发，可出现HBV DNA和ALT水平回升到治疗前水平或以上。一些有 YMDD变异的病人，特别是在已伴有肝功能失代偿或肝硬化的病人，有罕见报告病情进展导致严重后果甚至极个别病例死亡，由于在这种情况下停用拉米夫定也可能导致病情进展，因此对于在使用拉米夫定治疗过程中出现肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜随意停用拉米夫定。所以，如果疑及出现了YMDD变异，应加强临床和实验室监测可能有助于做出治疗决策。 到目前为止，尚无拉米夫定治疗乙型肝炎合并丁型肝炎或丙型肝炎的长期疗效资料。拉米夫定治疗HBeAg阴性的病人，或同时接受免疫抑制剂治疗，包括肿瘤化疗的病人的资料有限。 如果HBeAg阳性的病人在血清转换前停用该品，或者因治疗效果不佳而停用药者，一些病人有可能出现肝炎加重，主要表现为HBV DNA重新出现及血清ALT升高。 如果停止拉米夫定治疗，应对病人的临床情况和血清肝功能指标（ALT和胆红素水平）进行定期监测至少4个月，之后根据临床需要进行随访。对于在停止治疗后出现肝炎复发的病人重新开始拉米夫定治疗的资料尚不充分。 对于有接受器官移植或晚期肝病如失代偿性肝硬化的病人，病毒复制的风险更大，预后较差。该组病人中的安全性和疗效尚未得到确立。目前尚无足够的临床研究资料用以批准拉米夫定用于接受器官移植或晚期肝病如失代偿性肝硬化病人的治疗。据国外有关临床研究资料，合理应用拉米夫定可提高肝功能失代偿患者的近期生存率，在这些病人中，不宜停用拉米夫定。但作为抗病毒药物，拉米夫定不能逆转肝脏结构终末期的改变及其并发症，因此对这些病人还应考虑其它（包括肝移植的）更有效的治疗。对于有HIV并发感染的患者，如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定-齐多夫定合并治疗，应维持拉米夫定 用于HIV感染的推荐剂量（通常每次150 mg，每日2次给药，同时与其它抗逆 转录病毒类药物合用）。对于并发HIV感染，但不需要抗逆转录病毒治疗的患者，如单用拉米夫定治疗慢性乙肝，有出现HIV突变的可能。 目前尚无该品用于孕妇的资料，故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎疫苗免疫接种。 对驾驶和机械操作能力的影响 ：目前还没有关于拉米夫定对驾驶或操作机械能力影响的研究。另外，对药物的药理学研究结果也不能准确预测拉米夫定对这些活动有不良影响。 孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 ：该品对妊娠妇女的安全性尚未确立。对动物的生殖研究表明它没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响。当给妊娠家兔服用相当于人类治疗剂量的药物时，可增加早期胚胎死亡的机会。拉米夫定可通过被动转运穿过胎盘，新生动物体内的血清药物浓度与母体和脐带内的相似。 目前尚无该品用于孕妇的资料，因此服药期间不宜妊娠。 对于使用拉米夫定期间不慎怀孕的妇女必须考虑到停止拉米夫定治疗后肝炎复发的可能性，是否终止妊娠，须权衡利弊与患者及其家属商量。 哺乳 ：口服给药后，拉米夫定在母乳中的浓度与血浆中的相似（范围在1-8 mg/mL(4.4-34.9 mmol/L），故建议正在服药的妇女不要哺乳婴儿。 儿童用药 在中国尚无儿童使用拉米夫定的数据。 老年患者用药 参见成人用法用量。 药物相互作用 由于该品的药物代谢和血浆蛋白结合率低，并主要以药物原型经肾脏清除，故与其它药物代谢物之间的潜在相互作用的发生率很低。 拉米夫定主要是以活性有机阳离子的形式清除。在与具有相同排泄机制的药物同时使用时，特别是当该药物的主要清除途径是通过有机阳离子转运系统的主动肾脏分泌时（如三甲氧苄氨嘧啶），应考虑其相互作用。其他以这种机制清除的部分药物（如雷尼替丁，西咪替丁），经研究表明与拉米夫定无相互作用。 主要以活性有机阴离子形式或经肾小球滤过排出的药物与拉米夫定不会发生具有显著临床意义的相互作用。 拉米夫定与三甲氧苄氨嘧啶（160 mg)/磺胺甲恶唑（800 mg）同时服用后 ，可使拉米夫定的暴露量增加40%。但拉米夫定并不影响三甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑的药代动力学特性。所以除非患者有肾功能损伤，否则无须调整拉米夫定的用药剂量。 当拉米夫定与齐多夫定同时服用时，可观察到齐多夫定的Cmax有适度的增加，约28%，但系统生物利用度（药时曲线下面积AUC）无显著变化。齐多夫定不影响拉米夫定的药代动力学特性。 同时使用拉米夫定与α-干扰素，二者之间无药代动力学的相互作用 ； 临床上未观察到拉米夫定与常用的免疫抑制剂（如环孢霉素A）之间明显的不良相互作用。但尚未对此进行正式的研究。 同时使用拉米夫定和扎西他滨（zalcitabine）时，拉米夫定可能抑制后者在细胞内的磷酸化。因此建议，不要同时使用这两种药物。 药物过量在有限的关于人类急性服用过量药物的资料中，没有死亡发生，且患者均已康复。过量服用后未见特殊的体征和症状。 虽然对此尚无相关的研究，如果发生了药物过量，要对患者进行监护，并按要求给予常规的支持性治疗。因为拉米夫定可透析清除，所以当用药过量且出现临床症状或体征时，可采取连续的血液透析进行治疗。 贮藏/有效期 贮存于30°C以下。有效期暂定3年。 国药准字H20030581 规格：0.1g*14s 生产厂家：苏葛素史克制药（苏州）有限公司 乙肝复发 再治疗时不可轻易换药慢乙肝的难治就在于目前临床上应用的所有口服抗病毒药物都是通过长期抑制病毒复制而减少疾病进展，但由于无法彻底清除位于肝细胞核内的乙肝病毒复制模板cccDNA，因此在停药后，乙肝病毒有可能重新大量复制导致慢乙肝复发。目前，中国已有数百万慢乙肝患者接受了抗病毒治疗，因此相应的停药复发的患者数也在不断扩大、攀升。 乙肝复发，再治疗策略需优化虽然抗病毒治疗存在停药复发问题，但其依然是乙肝治疗的关键。相关研究证实：目前在中国上市的4种口服抗病毒药物，停药后复发比率相当。如何对这部分庞大而特殊的人群给出针对性的治疗策略已经成为临床专家和医生亟待解决的难点。 今年年初，全国慢乙肝治疗领域10余位知名专家以拉米夫定为参照，共同制定了慢性乙型肝炎经治复发患者治疗策略，并于今年3月在《肝脏》杂志上发表。专家明确指出，对于曾经接受拉米夫定治疗并已停药的患者，如果乙肝复发不可擅自换药，否则会增加治疗难度，一旦造成多重耐药，后续治疗将非常困难。目前推荐使用优化治疗方案，不仅能提高疗效，而且可以节省治疗费用。该建议将复发患者分为两类，即复发前达到停药标准和未达到停药标准的；根据不同人群，采用不同的优化方案。 对于通过拉米夫定治疗达到停药标准，停药后复发的患者，由于对拉米夫定应答良好，应该首先考虑仍给予拉米夫定再次治疗。研究显示：拉米夫定再治患者，更多患者（90%）获得血清学、病毒学应答，e抗原消失快，治疗效果好（83% ALT水平复常），且治疗费用更低，即所谓的“多，快，好，省”。 对于未达到停药标准而复发的患者，如停药时未发生耐药，且已经获得了病毒学应答，则再治疗时建议再次采取拉米夫定优化治疗方案：即选择拉米夫定单药治疗，24周时观测疗效，如果病毒阴转，继续拉米夫定单药治疗；如病毒未阴转，则联合阿德福韦治疗；若是在停药前已发生拉米夫定耐药的患者则推荐直接采用拉米夫定联合阿德福韦酯的初始联合方案。 专家强调：“对于经治复发患者来说，再治疗时最怕的就是换药，换药将可能导致多重耐药，从而增加治疗难度。如果贯穿优化治疗原则，则可以增加疗效，降低治疗成本。” 专家呼吁：患者停药需谨慎“拉米夫定经治复发患者治疗策略专家共识”指出：年龄大、抗病毒巩固治疗时间短和基础e抗原阴性是乙肝复发的三大预测因素。其中巩固治疗时间越久，患者复发率越低，这与2010年新版《中国慢性乙肝防治指南》对慢乙肝患者治疗时间意见完全一致。一项关于经治患者用药时间与复发率的调研显示：巩固治疗时间少于1年，患者的复发率可达61.9%，反之巩固治疗时间超过1年者，患者的复发率仅为8.7%。 但不容乐观的是，目前在慢乙肝口服抗病毒治疗领域，患者对规范治疗的依从性亟待提高，2009年另一项针对患者依从性的万人调研结果发现：63%的慢乙肝患者在口服抗病毒药物过程中都曾经有过自行停药的行为。 “慢乙肝患者，首先要坚持长期抗病毒治疗；对于停药后复发的患者，要坚定抗病毒治疗的信心，千万不能将复发归咎于原来治疗方案的失败；而应选择优化治疗策略积极开始治疗，并长期坚持，最终会取得延缓疾病进展，减少肝硬化、肝癌的效果。”专家强调。 副作用贺普丁的副作用相对其他药物来说比较轻微。贺普丁的副作用主要体现在以下几个方面： 1、最常见的副反应有上呼吸道感染样症状：疲倦、头痛、不适、胃痛及腹部不适等； 2、轻度贫血、血不板和白细胞减少，肌无力、ALT、淀粉酶轻度增高，也可有低血糖、恶心和肌痛等； 3、贺普丁有严重的耐药现象，服用贺普丁超过一年的乙肝患者会出现耐药现象。如果一旦停止服用该药物后，会使病情更加恶化； 4、可能有少数患者出现过敏反应，如出现荨麻疹或者皮疹等，突发胸痛、气喘或者闷感，面部、嘴唇肿胀等； 5、长期服用贺普丁的乙肝患者，很容易会出现头痛、恶心、身体不适、腹痛、腹泻和上呼吸道感染样等症状。 谨慎使用贺普丁治疗乙肝在选择使用贺普丁治疗乙肝时一定要慎重，下面简要说明一下该药主要存在的一些问题和合理使用方法： 1.较窄的适应证，有限的治疗效果。仅限于治疗有活动性病变的病人，对于慢性乙肝病毒携带者无效，在有活动性病变的病人中，只有适应者能获得缓解，仅能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒。 2.遥遥无期的疗程。贺普丁到底要用多长时间，这的确是一个棘手的问题。早期使用贺普丁时，曾定为1年，后来看1年时间根本不够，使用1年后停药，几乎都会出现肝功能和病毒指标“反弹”。对于乙肝患者来说，乙肝病毒DNA转阴相对容易，但是e抗原转阴比较困难，出现e抗原/e抗体血清转换更是困难，期待这样理想的疗效，不是短时间的问题，长年累月也未必能达到，达不到这一目的，就需要长期无休止的用药。 3.停药后的“反弹”，可能使病情明显加重，甚至恶化。不少患者在用药过程中，突然停药，过了2～3个月，肝功能开始波动，有的转氨酶升高，有的胆红素升高，病毒复制指标再次阳转，部分病人可能出现肝功能恶化，病情迅速向失代偿状态进展。所以在使用贺普丁治疗无论有效与否都不能突然停药，而应该逐渐减量，缓慢停药。 使用贺普丁应注意的事项①对贺普丁（拉米夫定）过敏者禁用； ②对于肌酐清除率<30ml/min的患者，不建议使用该品； ③妊娠期间一般不应使用； ④与具有相同排泄机制的药物（如甲氧?S啶）同时使用时，该品血药浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功能损害的患者应注意： ⑤目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料； ⑥贺普丁（拉米夫定）停药后，容易反跳，因此停药期间，每月要复查血清ALT，如正常，则 3个月要检测1次HBeAg或HBV DNA，如果由阴性转为阳性，则必须要重新开始第一轮治疗。 贺普丁国内外临床疗效研究美国Thomas Jefferson大学医学院肝病预防中心Hie-Won Hann教授结合自身经验介绍了贺普丁国际临床研究成果，重点强调了贺普丁对于延缓肝硬化进展及减少肝癌发生率的益处。研究表明，贺普丁能够延缓慢性乙型肝炎进展为肝硬化，治疗1年进展为肝硬化的患者比例为1.8%，而安慰剂组为7.1%。Hann教授等进行的一项多中心研究也表明，失代偿肝硬化等待肝移植的患者使用贺普丁后，94%的患者病情改善或稳定，不用进行肝移植。另一项回顾性试验表明，应用贺普丁后肝癌发生率显著降低，贺普丁组和安慰剂组的肝癌累计发生率分别为2.3%和11.2%。 上海市静安区中心医院姚光弼教授则回顾了贺普丁中国Ⅲ期、Ⅳ期临床研究，他表示贺普丁Ⅲ临床研究为国内迄今为止在乙肝领域最为系统、长期、严格的临床试验之一，遵循严格的意向治疗分析(ITT），而入组患者达2200例的Ⅳ期大样本临床研究再次证实了贺普丁的疗效和安全性。长期研究结果表明，应用贺普丁可持久抑制HBV复制并促进血清转换，安全性和耐受性良好，不论HBeAg是否阳性，ALT正常或升高的患者均有效改善肝脏组织学，并能够显著改善患者生活质量，且青少年患者的效果优于成年人。 北京大学人民医院肝病研究所王豪教授回顾了在慢性乙肝治疗领域中具有里程碑意义的NUCB4006研究。这是一项观察贺普丁在早期肝硬化患者中长期抗病毒疗效的大规模、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照前瞻性临床试验，覆盖亚洲9个国家和地区的41个中心。研究证实，贺普丁长期治疗32个月，治疗组7.8%的患者发生疾病进展，安慰剂组则达17.7%；贺普丁组和安慰剂组发生肝癌的比例分别为3.9%和7.4%，均有显著统计学差异。贺普丁长期治疗使肝功能失代偿和肝癌的发生率降低了50%。由于本研究，贺普丁成为目前唯一被证实能延缓疾病进展，降低肝癌发生率的口服抗病毒药物。 耐药是所有核苷类似物共同面临的问题。南方大学附属南方医院侯金林教授表示，目前贺普丁的耐药管理研究数据最多，经验最丰富；贺普丁的耐药管理应该由被动应对转变为主动干预。与之前序贯单药治疗的挽救性治疗方案不同，目前的策略是早期挽救，对出现病毒学突破的患者采用加药的挽救性方案（使用没有交叉耐药的药物）。贺普丁和阿德福韦酯（ADV）联合治疗可控制大多数患者的病毒复制。 姚光弼教授是贺普丁中国Ⅲ、Ⅳ期临床试验的设计者,也是最早接触贺普丁的国内专家之一。他表示，贺普丁中国Ⅲ期临床研究是国内第一项符合国际标准的临床研究。该研究使国内乙肝领域的临床医生学到了一整套科学的试验方法，从患者签署知情同意书到入组试验，国内医生了解了新药从研究到上市的科学流程，建立了一整套规范的临床研究体制。同时，还造就了第一批经过培训的医生和临床试验基地，并使之成为之后乙肝抗病毒治疗的主力军。 王豪教授再次强调了NUCB4006试验的重要意义。乙肝70%为亚太地区患者，而乙肝患者进展为肝硬化、肝癌的发生率非常高，因此在亚太地区进行的这一试验具有很强的代表性。 上海解放军八五医院陈成伟教授和上海第二军医大学长海医院万谟彬教授都强调贺普丁是乙肝抗病毒治疗的里程碑，10年的事实证实贺普丁的地位是毋庸置疑的。贺普丁上市后对慢性乙肝疾病进展的延缓，对HBV相关特殊患者的抗病毒治疗，比如接受肝移植患者预防术后乙肝复发等均起到了探索和推动作用。陈教授还饶有兴趣地提及，贺普丁上市后，由于疗效显著，吸引了很多以前未接受抗病毒治疗的患者到医院门诊要求治疗，而以前需反复住院的老病号通过门诊治疗就可有效控制病情，结果乙肝门诊患者数量迅速增加，而住院患者数量大大减少。 贺普丁还有一件具有开创性意义的工作是临床应用专家共识的制订，自1999年至2004年，《拉米夫定临床应用专家共识》每年更新一次。5年间不断讨论、总结和更新，既推动了临床上对贺普丁更规范的应用，也使对慢性乙肝口服抗病毒治疗的认识不断深入，并为2005年中国《慢性乙肝防治指南》的制订提供了参考。乙肝的抗病毒治疗如同釜底抽薪，而贺普丁长期抗病毒治疗已被证实降低肝硬化及肝癌发生率，而相应的临床经验最为丰富，适用人群也更为广泛，因此，国内外治疗指南都推荐贺普丁为慢性乙肝治疗的一线用药。 上海第二医科大学附属瑞金医院周霞秋教授和陆志檬教授与大家分享了自己的成功经验。她们表示，贺普丁安全有效，为医保药物，患者容易接受，大多数都取得了很好的效果。如有1例参加NUCB4006试验的患者,入选试验时HBsAg、HBeAg和抗HBc均为阳性，HBV DNA阳性、ALT 250 IU/L、肝脏四期纤维化，治疗2个月后HBV DNA转阴，3个月后HBeAg转阴，6个月后HBsAg转阴，随访36个月停药，4年随访正常。另外1例患者，贺普丁治疗4~5个月后发现占位肿瘤，患者一方面进行小肝癌手术治疗，同时继续服用贺普丁，9年来肝功能正常，HBV DNA 阴性，小肝癌也未复发。 来自美国的Hann教授在交流中重点阐述了贺普丁在美国的临床实践。在美国乙肝患者有130多万，60%为无保险的亚洲移民，从疗效综合效益来说，贺普丁抗病毒疗效明确，安全性良好，临床经验丰富，价格易接受，目前美国大多数全科医师在临床实践中仍采用贺普丁作为初治患者的治疗选择之一。至于常谈到的耐药发生率，Hann教授指出，在最近发表的与恩替卡韦、替比夫定头对头比较研究中，贺普丁治疗1年的耐药率仅为10%左右，这个数字也与她在自己的临床研究中观察的一致，即使出现耐药也可通过加用阿德福韦酯、替诺福韦等进行有效处理。 翁心华教授和第三军医大学西南医院王宇明教授表示，8年时间并不算很长，但是对于患者尤其是肝硬化患者却很宝贵。贺普丁在乙肝抗病毒治疗中是最早上市的口服药物，尽管其后又有新药上市，但这并不表示贺普丁就会退出历史舞台，它还是有独到之处。选择药物治疗的基本原则就是根据每种药物的特点，合理选用，优化疗效。贺普丁在过去8年的抗病毒治疗中,其良好的疗效和卓越的安全性不断得到验证。从慢性乙肝治疗未来发展趋势来看，联合治疗是一个重要的发展方向。而联合治疗方案包括初始联合和加药联合等方式尚待进一步摸索，而贺普丁仍将在其中扮演一个重要角色。 根据众多国际和中国临床研究以及丰富翔实的临床经验证据，贺普丁在慢性乙肝治疗中具有重要的应用价值。贺普丁长期治疗可降低肝硬化及肝癌发生率，起效迅速，成本效益好，其耐药可以被有效处理，是慢性乙肝抗病毒治疗的基础用药。 拉米夫定治疗乙肝肝炎的效果1、拉米夫定治疗效果明显的仅限于活动性病变的患者，而且只能缓解病情，但不能有效清除病毒。 2、拉米夫定使用后2星期内血清中的病毒水平会迅速降低，此时加以持续服用拉米规定，乙肝病毒DNA基本都可转阴，在治疗期间病毒数量保持稳定，但是停药后又逐渐增高。 3、拉米夫定治疗一年后已经转阴的乙肝病毒DNA会又转为阳性，此时病情开始反弹，这是因为拉米夫定造成病毒变异，变异后的病毒对抗病毒药物更具有耐药性，病情加剧严重。 拉米夫定停药标准拉米夫定长期治疗后，可使HBV多聚酶基因发生多位点变异，出现耐药性，突然停药后，病毒的变异株和剩余的野生株可能重新活跃，加速复制，所以部分患者会出现停药后的“反跳” 现象，HBV-DNA、HBeAg重新转阳，转氨酶升高，个别患者甚至会出现黄疸和肝功能失代偿，病情加重，因而服用拉米夫定者不宜突然停药。 |
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