| 词条 | 分子影像学 |
| 释义 | 分子生物学是研究生物大分子之间相互关系和作用的一门学科，以遗传学、生物化学、细胞生物学为基础，从分子水平上对生物体的多种生命现象进行研究。分子影像学(molecular imaging)是随着分子生物学的发展而逐渐出现并发展起来的，影像技术最早是分子生物学的研究方法之一，随着技术手段的逐渐完备和多样化，形成了自身的科学规律，进而成为分子生物学的一个分支学科。 分子影像学概述(概念 分子影像学意义 分子影像学成像原理 分子影像学的难点 分子影像学需要跨学科合作 分子影像学的人才培养 分子影像学评价) 国内外分子影像产品的比较(国外光学分子影像设备调研分析 国内光学分子成像设备的研制) 摘要分子影像学的定义是用影像技术在活体内进行细胞和分子水平的生物过程的描述和测量。与经典影像诊断学不同，分子影像学是一个正在发展中的研究领域，远未达到成熟，现阶段主要研究内容是发展和测试新的工具，试剂在活体中进行特殊分子路径的成像方法。本文主要综述了分子影像学成像技术、成像原理、成像条件和其意义应用等方面，最后做出了总结和展望。 引言分子影像学是医学影像技术和分子生物学、化学、物理学、放射医学、核医学以及计算机科学相结合的一门新的学科。1999年美国哈佛大学Weissleder[1]最早提出分子影(成)像学(molecular imaging MI)的概念，即应用影像学的方法对活体状态下的生物过程进行细胞和分子水平的定性和定量研究。它主要是以体内特定分子为成像对比度源，利用现有的一些医学影像技术对人体内部生理或病理过程在分子水平上进行无损伤的、实时的成像。它将遗传基因信息、生物化学与新的成像探针进行综合，由精密的成像技术来检测，再通过一系列的图像后处理技术，达到显示活体组织在分子和细胞水平上的生物学过程的目的。 分子影像学概述概念分子影像学（molecular imaging）是运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子，反映活体状态下分子水平变化，对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究的科学。因此，分子影像学是将分子生物学技术和现代医学影像学相结合的产物，而经典的影像诊断（X线、CT、MR、超声等）主要显示的是一些分子改变的终效应，具有解剖学改变的疾病；而分子影像学通过发展新的工具、试剂及方法，探查疾病过程中细胞和分子水平的异常，在尚无解剖改变的疾病前检出异常，为探索疾病的发生、发展和转归，评价药物的疗效中，起到连接分子生物学与临床医学之间的桥梁作用。 分子影像学意义在诊断方面，通过对肿瘤发生过程中的关键标记分子进行成像，可在活体内直接观察到疾病起因、发生、发展等一系列的病理生理变化和特征，而不仅仅显示疾病末期的解剖改变；治疗方面，观察药物作用过程中一些关键的标记分子有没有改变，即可推论这种治疗有无效用；在药物开发方面，通过设计特异性探针，直接在体内显示药物治疗靶点的分子改变，通过建立高能量的影像学分析系统，可大大加快药物的筛选和开发；在基因功能分析以及基因治疗的研究方面，通过设计一系列特异性探针，建立高通量的基因功能体内分析系统，可实时显示该基因在体内表达的丰度、作用过程，也可在体内观察目的基因表达效率，直接评价疗效。目前主要应用于肿瘤学、心血管疾病、神经系统等方面。 分子影像学成像原理分子影像学融合了分子生物化学、数据处理、纳米技术、图像处理等技术，因其具有高特异性、高灵敏度和图像的高分辨率，因此今后能够真正为临床诊断提供定性、定位、定量的资料。由此可见，分子影像学不再是一个单一的技术变革，而是各种技术的一次整合。分子影像技术有三个关键因素，第一是高特异性分子探针，第二是合适的信号放大技术，第三是能灵敏地获得高分辨率图像的探测系统。它将遗传基因信息、生物化学与新的成像探针综合输入到人体内，用它标记所研究的“靶子”（另一分子），通过分子影像技术，把“靶子”放大，由精密的成像技术来检测，再通过一系列的图像后处理技术，达到显示活体组织分子和细胞水平上的生物学过程的目的，从而对疾病进行亚临床期诊断和治疗。 分子影像学的难点目前最为常用的分子影像学技术有核医学成像技术，尤以PET的分子显像研究最具活力。另外，MR成像及MR波谱成像（MRS）、光学成像以及红外线光学体层亦颇多使用，而这些影像技术均有各自的利弊。就单从基因治疗来看，有许多问题没有解决，基因转导或转染是否成功？转导或转染的基因是否分布到靶器官或靶组织，其分布是否最佳？靶器或靶组织内转基表达是否可以产生足够的治疗效应？转导或转染的基因是否以足够高的水平定位于其他器官或组织以诱导产生未预料的毒性反应？在与前体药物联合作用时，转基因表达的最佳时机以及启动前体药物治疗的最佳时机如何？转基因表达在靶组织或器官内可持续多长时间？ 分子影像学需要跨学科合作也正因为各种成像技术各有利弊，存在各种难点，因此，常常需要进行跨学科、多角度的交叉与合作，这里面既需要生命科学从分子水平提出亟待解决的问题，也需要物理、化学、生物数字、信息学等学科发展适应分子影像学研究的理论与技术，并应用于该领域。同时，需结合当代前沿的纳米科学技术。然而，缺乏多学科的合作成了阻碍分子影像学发展的瓶颈，尤其缺乏与生物、化学、物理、工程、计算机等相关学科的交流和合作。比如，在分子探针的设计、制备以及表征分析中，就需要生物工程、生物化学等相关专家的密切配合。 因此，跨学科的专家们首先要坐在一起，寻找共同感兴趣的目标，这里面有临床意义以及前期的基础；共同的兴趣，如：MRI、CT、PET、超声；应在某些方面集中，如抗体。其次，为了提高合作研究的效率要组成固定的研究课题组，明确分工责任，明确时间节点。再其次就是经费保证。以及共同发表文章各自的侧重点等。所有以上这些是否需要书面协议？把这理清后才有可能更好地往前走，否则效率不高。 分子影像学的人才培养把握现代医学影像发展趋势与特征，推动我国医学影像学事业发展，人才培养是关键。设置合理医学影像学学科体系，按照学科发展的需要，培养新型医学影像学人才，是当务之急。在各个领域大力宣传分子影像学研究计划，它不仅是优势研究平台，更是由基础研究向临床转化的重要途径。尤其是放射学工作者不熟悉此新兴交叉学科，知识结构需要更新。高等学府教育是培养人才的世袭领地，但目前医学影像学教材几乎没有涵盖分子影像学的内容。编写相配套教材，将分子影像学基本原则、研究方法、发展趋势与进展等列入基本训练内容。 分子影像学评价在分子影像学中，一个关键问题是如何客观地评价传递和表达的效果，特别是在体（动物或人体）进行评价。目前显示基因表达情况的方法分为有创性以及无或小创伤性两大类。如果要对体内特殊分子或（和）基因成像，必须满足4项必备前提：高亲和力的探针，且该探针在体内有合理的药代动力学行为；这些探针可穿透生物代谢屏障，如血管、间叶组织、细胞膜等；化学的或生物的信号扩增方法；敏感、快速、高分辨率的影像技术。 分子影像学对影像医学的影响至此，影像医学发展逐渐形成了3个主要的阵营：经典医学影像学：以X线、CT、MR、超声成像等为主，显示人体解剖结构和生理功能；以介入放射学为主体的治疗学阵营；分子影像学：以MR、PET、光学成像及小动物成像设备等为主，可用于分子水平成像。三者是紧密联系的一个整体，相互印证，相互协作，以介入放射学为依托，使目的基因能更准确到达靶位，通过分子成像设备又可直接显示治疗效果和基因表达。因此，分子影像学对影像医学的发展有很大的推动作用，使影像医学从对传统的解剖、生理功能的研究，深入到分子水平的成像，去探索疾病的分子水平的变化，将对新的医疗模式的形成和人类健康有着深远的影响。分子影像学概念分子影像学与传统影像学的对比 自从X射线发明以来，医学影像技术的发展大概经历了三个阶段：结构成像、功能成像和分子影像。医学影像技术(包括结构成像和功能成像)和现代医学影像设备(如：计算机断层成像CT、核磁共振成像MRI、计算机X线成像PET、B超)的出现，使得传统的医学诊断方式发生了革命性变化。但是随着人类基因组测序的完成和后基因组时代的到来，人们迫切需要从细胞、分子、基因水平探讨疾病(尤其是恶性疾病)发生发展的机理，在临床症状出现之前就监测到病变的产生，从而实现疾病的早期预警和治疗，提高疾病的治疗效果。因此，1999年美国哈佛大学Weissleder等提出了分子影像学(Molecular Imaging)的概念：应用影像学方法，对活体状态下的生物过程进行细胞和分子水平的定性和定量研究。它是以体内特定分子作为成像对比度的医学影像技术，能在真实、完整的人或动物体内，通过图像直接显示细胞或分子水平的生理和病理过程。它在分子生物学与临床医学之间架起了相互连接的桥梁，被美国医学会评为未来最具有发展潜力的十个医学科学前沿领域之一，是二十一世纪的医学影像学。 传统影像学主要依赖非特异性的成像手段进行疾病的检查，如不同组织的物理学特性(如组织的吸收、散射、质子密度等)的不同，或者从生理学角度(如血流速度的变化)来鉴定疾病，显示的是分子改变的终效应，不能显示分子改变和疾病的关系。因此，只有当机体发生明显的病理或解剖结构的改变时才能发现异常。虽然图像分辨率不断提高，但是若此时发现疾病，已然错过了治疗的最佳时机。然而，在特异性分子探针的帮助下，分子影像偏重于疾病的基础变化、基因分子水平的异常，而不是基因分子改变的最终效应，不仅可以提高临床诊治疾病的水平，更重要的是有望在分子水平发现疾病，真正达到早期诊断。分子影像学不再是一个单一的技术变革，而是各种技术的一次整合，它对现代和未来医学模式可能会产生革命性的影响。 分子影像学的优势，可以概括为三点：其一，分子影像技术可将基因表达、生物信号传递等复杂的过程变成直观的图像，使人们能更好地在分子细胞水平上了解疾病的发生机制及特征；其二，能够发现疾病早期的分子细胞变异及病理改变过程；其三，可在活体上连续观察药物或基因治疗的机理和效果。通常，探测人体分子细胞的方法有离体和在体两种，分子影像技术作为一种在体探测方法，其优势在于可以连续、快速、远距离、无损伤地获得人体分子细胞的三维图像。它可以揭示病变的早期分子生物学特征，推动了疾病的早期诊断和治疗，也为临床诊断引入了新的概念。 国内外分子影像产品的比较分子影像产品的研究与发展，是伴随着分子影像成像理论和成像算法的发展而逐步发展的。在荧光标记的分子成像方面，目前世界上仅有少数实验室研制成功可以对小动物进行跟踪性在体荧光断层分子影像的系统，并接连在Nature/Science上发表一系列突破性研究进展。 近年来，国外某些公司改进了现有的体外荧光成像技术，发展出适用于动物体内的成像系统。荧光发光是通过激发光激发荧光基团到达高能量状态，而后产生发射光。常用的有绿色荧光蛋白(GFP)、红色荧光蛋白(DsRed)及其他荧光报告基团，标记方法与体外荧光成像相似。荧光成像具有费用低廉和操作简单等优点。同生物发光在动物体内的穿透性相似，红光的穿透性在体内比蓝绿光的穿透性要好得多，近红外荧光为观测生理指标的最佳选择。现有技术采用不同的原理，尽量降低背景信号，获取机体中荧光的准确信息。目前以精诺真公司采用的光谱分离技术和GE-ART 公司的时域(time-domain, TD)光学分子成像技术为荧光成像为主要代表，此外，KODAK公司的光学分子影像设备也占有一定的市场份额。 Xenogen的IVIS系统可检测波长范围400-950nm的荧光，通过六块不同的激发光滤镜获得所需的特定激发光波长。光线通过第二块蓝色漂移背景光滤镜(blue-shifted background filters)，使得初始的激发光产生轻微的蓝色漂移。以不同波长的激发光，在不激发荧光报告基团时激发组织的自发荧光，从而将靶信号与背景光区分开，消除自发荧光。分子成像过程中，光子在组织中有很强的散射性。通过观测发射光子从散射介质中通过的时间而将靶点信号与背景信号区分开，获得满意的效果，这就是时域光学分子成像技术(time domain optical imaging, TDOI)。以GE 公司的时域光学分子成像为例，是用直径1mm的细束状脉冲激光逐点扫描被检动物。用光电倍增管记录荧光强度，最后用电脑将数据复原得到图像。依据荧光发光点在生物体内深度的不同，从而到达光电倍增管时间的不同来测定荧光点的深度。深度辨别在评定肿瘤生长、分布及转移等方面具有重要的作用。组织的散射也可能提示疾病或生理过程的其他信息，例如癌细胞及周围组织在散射性质方面表现出不同的差异。利用时域光学分子成像时，由于激光直径仅为1mm，扫描的速度受到影响。对于大面积被检物或整体动物而言，则需要相当长的检测时间。所以文献报道这种技术一般只用于动物的局部成像。而且由于激光成像的单波段特性，不同的荧光物质需要不同的激发光源，仪器操作及信号分析也相当复杂。下面就以Xenogen、KODAK和GE-ART三家公司的代表性产品为例，具体分析各种仪器的优缺点。 国外光学分子影像设备调研分析●精诺真体内可见光成像系统----Xenogen 以Xenogen公司的IVIS Imaging System 200系列体内可见光成像系统为例： 特点：IVIS Imaging System 200系列可以做激发荧光和自发荧光断层成像，可实现三维荧光光源的重建。它的探测深度为：颅内可达3-4cm，分辨率为1-3mm。 缺陷：若体内有两个光源信号，体外探测器探测到的将是两个光源信号的叠加，从而导致重建光源位置与实际光源位置偏差较大；随着体内光源位置深度的增加，重建光源误差将随之增大；光源重建过程中假定整个生物组织内部是均匀介质，不能很好的对光源进行成像，光源的位置以及大小误差较大。 ●KODAK高性能数码成像系统----KODAK 以KODAK公司的Image Station in-Vivo FX成像系统为例： 特点：仅能进行二维成像，分辨率仅为cm级。 缺陷：不能进行三维成像，故不能精确显示体内荧光光源的深度，这是该系统的致命缺陷；系统分辨率较低。 ●小动物光学分子成像系统----GE 以GE Healthcare通用电气医疗集团的eXplore Optix小动物光学分子成像系统为例： 特点：该设备是激发荧光成像设备，光源重建过程是时域重建与动物轮廓像的后期融合。它的探测深度：灵敏度高的时候，为1.5-2cm；灵敏度低的时候，为3-4cm。分辨率为0.5-3mm。在体模表面下方5-9mm处，eXplore Optix可探测1nm的荧光信号(670nm激发信号，700nm发射信号)，并能对浓度和深度进行精确恢复。此外，该设备还能进行荧光寿命的探测。 缺陷：该设备仅能实现激发荧光断层成像，重建方法是采用的时域重建而非连续波方法，故不能实现自发荧光断层成像；光源的2D深度和浓度重建，而不是3D。 综上所述，虽然国外已经做出了光学分子成像设备，但在不同程度上还是有着一定的缺陷，这为我们研制开发拥有自主知识产权的光学分子成像设备或原型系统带来了契机。 国内光学分子成像设备的研制国内，清华大学、天津大学等科研单位正在研制激发荧光断层成像原型系统。截止到目前为止，国内还没有拥有自主知识产权的光学分子成像设备。在综合上述三种国外光学分子成像设备的优点并对缺陷进行了改进之后，我们构建了BLT原型系统。该系统包括荧光信号采集装置、图像信号预处理模块以及计算机系统，可以完成自发荧光断层成像。我们搭建的BLT原型系统与国外的光学分子成像设备相比，主要优势将体现在： 该系统能进行自发荧光断层成像，可以对体内荧光光源进行精确的定位并能准确探测荧光强度，同时还可以完成生物组织光学特性的在体测量 该系统的性能指标达到国际水平，部分超过国际水平。本系统重点解决的是非均匀介质生物组织体内的荧光光源重建问题，故能精确地对荧光光源进行成像，与真实光源相比较，重建光源的位置以及大小误差不大。 图书《分子影像学》图书版权书名： 分子影像学 作 者：申宝忠 出版社：人民卫生出版社 出版时间：2007 ISBN: 9787117092685 开本：16 定价： 108.00 元 内容简介本书主要介绍分子影像学的概念、基本原理、方法、研究进展和应用前景。全书共分为两篇：基础篇和应用篇。第一篇基础篇第一章为分子影像学概述，简要介绍分子影像学的概念、历史、基本原理、成像设备及发展概况等。第二章为与分子影像学密切相关的分子生物学和肿瘤细胞生物学基础知识。第三章至第六章分别介绍光学分子成像、磁共振分子成像、超声分子成像及核医学分子成像。第二篇应用篇着重介绍分子成像的应用情况，分为八章，包括分子成像在基础和临床前实验研究中的应用、分子成像的临床应用及分子成像在药物开发方面的应用情况，详细介绍了分子成像在肿瘤、神经系统、心血管系统、蛋白质-蛋白质相互作用、转基因动物成像、移植细胞示踪、基因治疗及新药研究中的应用。 作者简介中国分子影像学第一人——申宝忠教授简介 申宝忠，男，1961年1月出生。1984年毕业于哈尔滨医科大学医疗系，1999年哈医大放射诊断专业研究生毕业，医学硕士。1999年任主任医师，从事肿瘤介入专业，现任科副主任，副院长，硕士生导师，黑龙江省肿瘤介入中心负责人。2003年10月24日起任首届注射用酪丝亮肽临床试验专家委员会委员。 哈尔滨医科大学第四临床医学院院长、哈尔滨医科大学分子影像研究中心主任，黑龙江省肿瘤介入治疗中心主任，教授，主任医师，博士生导师。 图书目录第一篇 基础篇 第一章分子影像学概述 第一节 分子影像学的概念和范畴 第二节分子影像学的产生和发展 第三节 分子影像学的成像原理 第四节 分子成像的条件 第五节分子成像常见类型 第二章 分子影像学相关基础知识 第一节分子生物学基础 第二节 肿瘤细胞生物学的基础知识 第三章光学分子成像 第一节 光学分子成像概述 第二节生物发光成像 第三节 GFP光学分子成像 第四节近红外线荧光成像 第四章 磁共振分子成像 第一节磁共振成像基础 第二节 磁共振分子成像的步骤和基本原理 第三节MR分子成像常用对比剂 第四节 磁共振分子探讨 第五节磁共振报告基因成像 第六节 MR分子成像的应用概况 第七节微磁共振成像 第八节 功能磁共振成像 第五章超声分子成像 第一节 超声分子成像的概念和基本原理 第二节超声分子探针及其作用原理 第三节 超声波与微泡和组织的相互作用 第四节超声分子成像的应用概况 第五节 超声分子成像的前景原理 第六章核医学分子成像 第一节 PET的成像原理 第二节PET及PET/CT分子的成像原理 …… 第二篇 应用篇 第一章分子成像在肿瘤研究中的应用 第二章 分子成像在神经系统的应用 第三章分子成像在心血管系统中的应用 第四章 蛋白质-蛋白质相互作用成像 第五章转基因动物成像 第六章细胞示踪技术的应用 第七章 分子成像与基因治疗 第八章分子成像在新药研究中的应用 参考文献 英中文名词对照 图书《分子影像学导论》图书版权作者：唐孝威 出版：浙江大学出版社 出版时间：2005 ISBN：730804154 市场价格：30.00 内容简介分子影像学是近年来由医学影像技术和分子生物学相结合发展起来的新学科。运用分子影像技术可以对人体内部生理或病理过程在分子水平上进行无损伤、远距离、实时的成像，快速地获得人体内部特定分子分布的三维图像。这个领域是分子生物学、化学、物理学、核医学、放射医学、计算机科学等学科的交叉研究领域，它的研究与应用对人类的健康具有重大的意义。美国国立卫生研究院已充分认识到这种技术的潜在重要性。提出了一系列发展这种技术的计划并为其提供实施经费。我国医学界和生物学界十分重视这种技术的研究与应用。 本书共分六章：分子影像学、分子生物学与分子探针、分子影像技术在肿瘤学方面的应用、分子影像技术在中枢神经系统方面的应用和分子影像技术在其他方面的应用。 图书目录第一章 分子影像学 第二章医学影像技术与设备 第一节 数字化医学影像设备 第二节核分子影像学 第三节 正电子发射断层（PET）在分子影像中的应用 第四节动物PET 第五节 磁共振分子影像技术 第六节红外光生物组织在体检测技术及应用 第七节 分子影像学中的图像处理与分析技术 第三章分子生物学与分子探针 第一节 脑受体分子显像与经学探针 第二节现代生物技术和分子影像探针的设计和研究 第三节 f－电子金属碳纳米分子显像剂 第四节分子识别原理和组合化学技术的应用 第五节 分子影像药学 第六节药物动力学定域模型 第四章 分子影像技术在肿瘤学方面的应用 第一节分子成像与肿瘤 第二节 HPET FDG显像诊断肿瘤的临床价值 第三节肿瘤多药耐药性的分子显像 第四节 分子和基因成像在肿瘤诊断和治疗中的应用 第五章分子影像技术在中枢神经系统方面的应用 第一节 放射性核素受体显像研究和应用 第二节脑受体显像研究的进展 第三节 分子影像技术在阿尔茨海默病中的应用 第四节穴位针刺的磁共振脑功能成像研究 第六章 分子影像技术在其他方面的应用 第一节分子影像学在心血管方面的临床应用 第二节 分子成像技术在农来科学中的应用 |
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