简介

药动学

简介

氟氯西林钠(flucloxacillin sodium)属第四代异?唑类青霉素，本品通过抑制细菌细胞壁黏肽的生

物合成而起强大杀菌作用。抗菌谱较青霉素广，它耐酸耐酶，对青霉素耐药葡萄球菌等有很强的灭

菌活性，该品种已载入英国药典2000年版。氟氯西林钠的制剂有注射剂和口服制剂，目前国内尚无厂

家被批准生产销售本品制剂。

药动学

为便于临床研究者了解本品的药物特性和制定临床研究方案，本试验

通过研究健康受试者单剂量静脉注射氟氯西林钠的体内过程，获得相应的药动学参数，为该药的进一步

研究提供科学依据。

1 材料与方法

1．1 药品与试剂 试验药品：注射用氟氯西林钠(5O0 mg/瓶，)；标准品：氟氯西林钠(纯度99．8 9/6)100 mg，置于1()mL量瓶中，用软化水溶解并定容至刻度。充分摇匀，配成10 g·L 的储备液(储液I)，临用时稀释至相应的质量浓度。甲醇(色谱纯)；磷酸二氢钠(分析纯)；其余试剂均为市售分析纯。

1．2 主要仪器 日本岛津SPD6高效液相色谱仪；色谱数据工作站。

1．3 血浆中氟氯西林钠的HPI C法测定

1．3．1 色谱条件色谱柱为Hypersil ODS 5 m×4．6 mm，大连依利特分析仪器公司；柱温：3()℃；

流动相：0．025 tool·I 磷酸二氢钠一甲醇(53：47)；流速：1．0 mL·min一；检测波长：225 nm，Aufs：

0．001。

1．3．2 血浆样品的处理于1．5 mL锥形带盖塑料管中，加入0．25 mL血浆样品，再加入0．75 mL甲醇，旋混1 min后，离心(10 000 r·min )5min，取出上清液0．5 mL，加0．025 tool·L 磷酸二氢钠0．5 mL稀释，pH 4．0，混匀后，取2() L进样，用峰面积进行定量做HPLC分析。

1．3．3 血浆中氟氯西林钠标准工作曲线制备及其最低检测质量浓度测定取空白血浆若干份，每份0．25 mL，各加不同质量浓度的氟氯西林标准系列溶液2() L，配成相当于含质量浓度1，2．5，5，25，5O，100，200 mg·L 的7个血浆样品，按“血浆样品的处理过程”项操作，记录色谱图，以样品质量浓度为横坐标，色谱峰面积值为纵坐标，得加权回归方程：y=82 409．61+48 195X，r=0．998 5，线性范围1～2()()mg·L一，最低定量质量浓度为1 mg·L。。。

1．3．4 样品绝对回收率试验取空白血浆0．25mL，按“标准曲线和定量下限”的操作配制低、中、高3个质量浓度的标准血样(每个浓度各5份)，按“血样处理方法”处理后记录色谱。同时取上述3个质量浓度的标准样，不作处理，用流动相直接定容至相应的体积，记录其色谱，以样品峰面积比计算绝对回收率。结果表明：5，5O，200 mg·L 3种质量浓度的回收率(”=5)为(91．6±1．7) ，(88．5±2．5) ，(97．6±1．7)9/6，RSD分别为1．8Z，2．8 ，1．7 。1．3．5 准确度(相对回收率)试验取空白血浆

0．25 mL，按“标准曲线和定量下限”的操作配制低、中、高3个质量浓度的标准血样(每个质量浓度各5

份)，按“血样处理方法”处理后，记录样品峰面积，计算所得质量浓度和加入质量浓度的比值即为相对回收率。结果表明：2，5O，15O mg·L 3种质量浓度的平均回收率为(2．1±0．2) ，(50．2±2．9) ，(156．9±4．8) 。

1．3．6 精密度试验按准确度(相对回收率)试验的操作配制低、中、高3个质量浓度的标准血样(每个质量浓度各5份)，按“血样处理方法”处理后，记录样品峰面积比值，代入同一条工作曲线算得质量浓度，以此作为日内RSD指标，取上述血样连续测定3 d，得日间RSD精密度。结果表明：2，5o，15Omg·L 3种质量浓度的标准血浆的日内RSD分别为4．2 ，5．8 ，1．4 ；日间RSD分别为8．0 ，

1．3．7 血浆样品冻融稳定性考查 氟氯西林钠属青霉素类药物，在溶液中不稳定。取空白血浆0．25 mL，按“标准曲线和定量下限”的操作配制低，高两个质量浓度的标准血样(每个质量浓度各3份)，置于一7()℃低温保存3 d，取出直接按“血样处理方法”处理后，测定其氟氯西林钠质量浓度；另3份样再做反复冻融3次后，再测定氟氯西林钠质量浓度。结果表明，氟氯西林质量浓度变化均未超过15 ，但所采样品必须3 d内测完。氟氯西林钠血浆样品经蛋白沉淀处理以后的溶液，置于室温2 h稳定(RSD<15 )，但最好不能超过3 h。

1．3．8 血样测定与质量控制 受试者血样测定过程中，按批量样建立随行标准曲线，同时分析低、中、高质量浓度的质控标样，用新建的随行标准曲线计算质控样品和未知样品的质量浓度，当质控标样相对误差小于15 时，测定结果有效。

1．4 注射用氟氯西林钠人体药动学研究

1．4．1 受试者选择12名健康志愿受试者，男女各半，年龄I9～25岁，体质量50 70 kg，身高160～ 171 cm，均为华中科技大学同济医学院在校学生。试验前受试者接受全面体检，其血、尿常规、肝、肾功能、血压、心率、心电图、胸透等均为正常。试验前2周及实验期间未服用其他任何药物，试验期间统一饮食。研究方案经医学伦理委员会批准。

1．4．2 单剂量给药方案12名受试者试验当日晨间早餐后进行皮试，皮试阴性者方可进行静脉滴注受试制剂1．()g/次，用100 mL生理盐水溶解。0．75 h滴完，4 h后统一进低脂清淡饮食。试验期间忌烟酒，禁饮含咖啡的饮料并应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。每名受试者均于滴注前10 min在前臂静脉安置留置针抽血，采空白血约4．()mL，随机抽取其中6名受试者采空白血约10 mL(用于考察介质效应)，再分别于静脉滴注开始时()．25，【)．5，()。75，1，1．5，2，3，4，5，6，8，10，12，24 h肘静脉采血4 mL置入肝素抗凝管内，离心分离血浆，置于一7()℃冷冻保存待测(整个过程避光进行)。

2 结果

2．1 方法的专属性(特异性) 取6名受试者的空白血浆()．25 mL，按“血浆样品处理”方法处理后进

样2() L，将一定浓度标准溶液加入空白血浆，按同法操作的色谱图，氟氯西林保留时间为9．()min左

右，取受试者给药后的血浆样品依法操作得色谱图，见图1，从以上各色谱图比较表明，血浆中内源性杂

质峰对测定没有明显干扰。“ Ut5 0 4 8 l2 l60 4 8 l2 l4t/min t/minC D

2．2 单剂量给药药物动力学研究 用矩量法估算受试者静脉滴注1()()()mg氟氯西林钠受试制剂后的药动学参数。