简介

概况

COX理论的形成(特异性COX-2抑制剂引出的临床新问题 COX理论的进展)

用COX分类法评价当今的NSAID(cox公司)

简介

环氧酶(cyclo-oxyge-nase,COX),是前列腺素(PGs)合成所必须的酶,也是PGs合成初始步骤中的关键性限速酶.。又称环氧化物水化酶。全称为环氧化物水解酶，国际分类法编号EC.3.3，2.3，其作用是催化醚水解，专一作用于醚键。

概况

反应式为：双氧化物+H­2O=乙二醇，该酶可催化各种环氧化物和芳烃氧化物水解。

COX有两种同工酶COX-1和COX-2。前者为结构型被称为要素酶或管家酶，主要存在于血管、胃、肾等组织中，国内、外学者普遍认为它产生的PG参与机体正常生理过程和保护功能,如维持胃肠黏膜完整性、调节血小板功能和肾血流；后者为诱导型，是经刺激迅速产生的诱导酶，即由各种损伤性化学、物理和生物因子诱导其产生，进而催化PGs合成参与炎症反应。

COX理论的形成

20世纪70年代初发现，非甾体类抗炎药（NSAIDs）是通过抑制促使前列腺素（PG）生成的环氧合酶（COX）的途径，发挥抗炎作用的，但也由此引出了不良反应。

20世纪90年代初发现，COX有2种同工酶，即COX－1和COX－2.起初普遍认为，COX－1是生理性酶，COX－2是诱导酶或病理性酶。在此基础上，人们推测，NSAIDs所引起的胃肠反应与抑制COX－1有关，而其抗炎止痛作用则因抑制COX－2所致；并认为以往的NSAIDs因无选择地对2种COX都抑制，故在临床上疗效和不良反应并存。从上述发现到用之解释NSAIDs引起的不良反应之谜，这一新概念当时受到广泛关注，进而促进研究者将以往NSAIDs对2种酶的抑制作用进行了测定，并以COX－2∶COX－1的IC50比值大小来作为判断某NSAIDs引起胃肠反应的指标，比值越大提示对COX－1的选择性越大，比值越小提示对COX－2的选择性越大。如用纯化人酶法测定的吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬和萘丁美酮的IC50比值分别为74、7.5、3.13和1.46.

2种同工酶的发现，在90年代初期产生的最大影响莫过于促使人们研制对COX－1无抑制或极少抑制、而对COX－2有高度抑制作用的选择性COX－2抑制剂?现称特异性COX－2抑制剂　，以试图达到既抗炎又减少胃肠不良反应的目的。

特异性COX-2抑制剂引出的临床新问题

自1999年以来，第一代特异性COX－2抑制剂即昔布类药物——塞来昔布和罗非昔布先后在国外和我国上市。据称，该类新药对COX－2的抑制作用比对COX－1的抑制作用大100倍，并在治疗浓度下不抑制COX－1.一系列研究提示，2种昔布类药物对类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎（OA）患者的疗效及总的副作用发生率与对照药相当，但溃疡检出率则明显低于各自的对照药，差异有显著性。

随着特异性COX－2抑制剂在临床应用时间的推移，有关该类药物引起心血管、肾及过敏等的不良反应已引起人们的关注。那么如何解释特异性COX－2抑制剂引发的临床新问题呢？

COX理论的进展

1. COX与炎症：曾认为COX－1不直接参与炎症，现已证明：，COX－1不仅参与炎症并有加重炎症的作用，而COX－2似乎主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段反而有抗炎作用。

2. COX与胃肠： 动物实验表明，敲除COX－1基因鼠未出现胃肠生理和病理异常。敲除COX－2基因鼠用吲哚美辛可诱发溃疡，出现腹膜炎及对实验性结肠炎的易感性增加。COX－2可增强胃的过继性细胞保护作用，参与调节胃上皮细胞增生及增强黏膜对应激性损伤的抵抗力。

3. COX与肾：研究表明，在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX－2，并参与肾的发育。敲除COX－1基因的新生鼠肾脏无异常，而敲除COX－2基因的新生鼠和成年鼠肾明显发育不良、功能性肾单位减少及有严重肾病变，给犬静脉注射特异性COX－2抑制剂可引起明显的剂量相关的尿量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降。

4. COX与心血管：在梗死心肌的内皮细胞、肌细胞和扩张性心肌病纤维化的心肌细胞中均发现COX－2表达增加。有人认为，内皮细胞诱导的COX－2增加，可能是一种防护血管损伤的补偿机制，对心脏可能有保护作用。COX—1是表达在血小板的惟一的同工酶。特异性COX－2抑制剂对COX－1无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性PGI2的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生促血栓形成的倾向。

Crofford将COX的研究进展归纳为：COX－1作为生理性酶具有保护胃黏膜、激活血小板及维持肾功能的作用，并参与巨噬细胞分化。而COX－2除在诱导下作为病理性酶引起炎症、疼痛、发热和异常调节外，还参与组织修复，维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能以及肾发育；另外，该酶对慢性炎症有抗炎作用。可见，2种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用。

由于特异性COX－2抑制剂不抑制COX－1，溃疡发生率比对照药虽然减少，但总的副作用并未减少；因其未能抑制COX－1的致炎和促血小板聚集作用，故疗效未超过对照药，并有潜在的致血栓倾向。同样，因特异性COX－2抑制剂对COX－2高度抑制，虽取得抗炎效果，但疗效未超过对照药，并出现了新的心血管及肾等方面的副作用。究其原因可能是由于COX－2过分受抑制，不仅抵消了其抗炎作用，还影响了其维持正常生理功能的作用。

用COX分类法评价当今的NSAID

Lipsky等主张，根据临床对COX－1和COX－2的选择性不同，将COX抑制剂分为4类：

（1）COX－1特异性抑制剂：只针对COX－1，对COX－2无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类。

（2）COX非特异性抑制剂：是指对COX－1和COX－2的抑制无差异，氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、萘普生及双氯酚酸属此类。

（3）COX－2倾向性抑制剂：又称选择性抑制剂，系指在有效治疗剂量时，对COX－2的抑制作用明显大于COX－1.用人全血法测定这类药物对COX－2的选择性比对COX－1大20倍以内。萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸属此类。

（4）COX－2特异性抑制剂：是指即使在最大治疗剂量时也不会对COX－1抑制。体外实验显示，对COX－2的抑制作用比对COX－1大100倍以上。塞来昔布和罗非昔布属此类。

倾向性COX－2抑制剂因对COX－2的抑制作用明显强于COX－1，使其既能抑制2种同工酶的致炎作用，又不过分影响两种酶的生理功能，从理论上看，比特异性COX－2抑制剂更为合理。临床观察也证实，萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸等，对RA和OA等疾病的疗效与双氯芬酸、炎痛昔康及吲哚美辛等相当，但不良反应却明显低于后一类。

另一报告显示，炎痛昔康、双氯芬酸、美洛昔康、塞来昔布及罗非昔布所致穿孔、溃疡和出血的发生率分别为3.7%、1.1%、0.91%、1.05%和0.78%。可见美洛昔康的胃肠安全性与2种特异性COX－2抑制剂相当。一项对8334例RA和OA患者进行为期4周至1年的观察研究显示，依托度酸的疗效与双氯芬酸等相当，确诊并发溃疡者仅5例?0.06%　。

总之，目前对胃肠道安全性最高的药物除昔布类还有上述几种选择性COX－2抑制剂，且后者对血管和肾等的不良反应也很少，对不同人群和老年人的安全谱都很大。

近来又见塞来昔布和罗非昔布引起200例肾衰的报告及塞来昔布引起磺胺样过敏反应的报告。因此，人们不能将特异性COX－2抑制剂的临床安全性过分夸大。国外认为，该类药物对有慢性胃病、溃疡病史及易由其他抗炎药引发胃肠症状者，可作为优先选择，但同样不适于活动性溃疡及因其他抗炎药曾并发肾损害、高血压、水肿及心脏等不良反应者。

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美国cox通讯公司