概述

病因((一)发病原因 (二)发病机制)

症状(1.爆发性传染性单核细胞增多症 2.丙种球蛋白异常 3.淋巴组织恶性肿瘤 4.再生障碍性贫血 5.血管和肺部淋巴瘤样肉芽肿 占3%。)

检查(1.EBV感染前的实验室检查 2.EBV感染后的实验室检查 3.病毒学检查)

治疗(1.EBV感染前的预防性治疗 2.FIM的治疗 3.低IgG血症的治疗)

概述

X-连锁淋巴组织增生性疾病(X-linked lymph proliferative disease，XLP)为一种T、B细胞均发生缺陷的联合免疫缺陷病，Epstein-Barr病毒(EBV)感染可加重该病的病程。

病因

(一)发病原因

遗传学基础：突变基因XLP(LYP)定位于Xq25，包括4个外显子。其标记范围为DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737和DXS100。其中包含SH2。16例XLP临床表型中，9例发现XLP(LYP)的SH2区存在基因突变。其功能与T淋巴细胞和B淋巴细胞表面信号淋巴细胞一激活分子(signaling lymphocyte-activation molecule，SLAM)有关，XLP(LYP)基因所编码的蛋白质称为SLAM相关蛋白。

(二)发病机制

EBV感染可能仅为XLP(LYP)基因缺失者发生XLP的诱因，在EBV感染前就有免疫缺陷。XLP合并致死性传染性单核细胞增多症(FIM)的发病机制是淋巴细胞增殖失控，导致淋巴细胞浸润各种器官，最终导致功能障碍。XLP患者Th2细胞功能亢进，而Th1细胞功能相对低下，可能与XLP合并致死性FIM有关。

症状

XLP患者仅对EBV特别敏感，对其他疱疹病毒如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和6型疱疹病毒的免疫反应正常。临床表现可归纳为5种类型：

1.爆发性传染性单核细胞增多症

伴有病毒相关的噬血综合征(virus associated hematophagocytic syndrome，VAHS) 占58%，最为常见。发生于5～17岁。表现为CD8 T细胞、EBV感染B细胞和巨噬细胞大量增生并在全身各脏器浸润，造成爆发性肝炎和骨髓增生不良。其他受累组织有脾广泛白质坏死、脑血管周围单核细胞浸润、轻型单核细胞心肌炎，轻型间质性肾炎和胸腺细胞缺乏和内皮细胞坏死。肝功能衰竭是引起死亡的常见原因。VAHS发生于90%的FIM男孩和近一半的XLP患孩。全身性大量吞噬了红细胞和核碎片的组织细胞浸润是VAHS的特点，大多数在EBV感染后1个月内死亡。

2.丙种球蛋白异常

占31%。此型较为常见，于EBV感染后，常有不同程度的低IgG血症，也可有IgM增高。淋巴组织(淋巴结、脾白质、胸腺、骨髓)可发生坏死、钙化和缺失。

3.淋巴组织恶性肿瘤

占30%。淋巴瘤总是发生于淋巴结以外部位，最常侵犯肠道回盲区，较少侵犯中枢神经系统、肝脏和肾脏。病理学通常是Burkitt型，少数为霍奇金淋巴瘤;大多数为B细胞性，少数为T细胞性。

4.再生障碍性贫血

占3%。少部分患儿在EBV感染后发展为单纯性再生障碍性贫血(全血细胞性贫血或纯红细胞再障)，其发病机制知道很少。

5.血管和肺部淋巴瘤样肉芽肿 占3%。

发展为淋巴样脉管炎而致动脉瘤或动脉壁扩张性损坏。可表现为肺部T细胞和中枢神经系统淋巴瘤样肉芽肿。淋巴细胞增殖主要为CD4 T细胞活化的结果，与EBV感染可能无关。

1.确诊标准 同一母亲所生的2个或2个以上男孩于EBV感染后表现为XLP症状。

2.疑诊标准 主要指标：男性患儿的基因分析证实存在XLP位点突变相关标记;或男性患儿于EBV感染后出现XLP临床症状;次要指标：EBV感染前高IgA或IgM血症;低IgG1或IgG3，EBV感染后抗EBNA抗体产生不当;噬菌体φX174刺激后不能发生lgM-IgG转换。符合2项主要指标或1项主要指标和2项次要指标者，可确诊为XLP。

3.可疑人群 母系一方有确诊的XLP患者，任何与该母系有血缘关系的男性均为可疑人群。

检查

1.EBV感染前的实验室检查

一般而言，本病在EBV感染前无任何实验室异常，仅部分病儿呈现不同程度的免疫球蛋白异常。此阶段确诊应依赖于限制性长段多态性分析以明确XLP(LYP)基因缺陷。

2.EBV感染后的实验室检查

(1)血液学改变：外周血和骨髓在EBV感染后的不同时期表现不同：

①早期(1～2周)：外周血白细胞增高，出现大量变异淋巴细胞，主要为活化的T细胞。骨髓髓系增生活跃，伴核左移。

②中期：外周血全血象减少。骨髓淋巴样细胞广泛浸润，主要为活化的T细胞和浆细胞，伴有细胞坏死和组织细胞吞噬血细胞现象(VAHS)。

③晚期：骨髓大量坏死，VAHS更为突出。

(2)免疫学检查：EBV感染的早期，外周血T细胞和B细胞数量正常，但部分患儿淋巴细胞增殖反应下降，多数患儿CD8细胞数量增多，CD4/CD8细胞比率降低，低Ig血症和抗体反应低下。

T细胞分泌IFN-γ的能力下降，而合成IL-2的功能正常。NK细胞功能在EBV感染前正常，感染时增高，而感染后降低。皮肤迟发反应呈阴性。

3.病毒学检查

XLP患者初次EBV感染的异常反应包括抗EBV核抗原(EBNA)抗体滴度下降或缺乏，抗EBV壳抗原(VCA)抗体滴度变化不一，PCR技术检测EBV基因组或组织化学染色发现淋巴组织中存在EBNA可明确EBV感染(阳性率可达100%)。 4.其他检查 FIM急性期时，肝功能异常包括血清转氨酶、乳酸脱氢酶和胆红素升高。噬异凝集反应阳性。

应常规做X线检查、B超检查、脑CT检查等，以了解心、肝、脾、肾、脑及肠(回盲区)的病变情况。

治疗

1.EBV感染前的预防性治疗

定期注射富含EBV抗体的免疫球蛋白，以预防FIM的发生，但其效果并不可靠。不宜接种EBV疫苗，以防发生全身疫苗扩散。同种异体造血干细胞移植是有效的治疗措施，但宜于15岁前进行。

2.FIM的治疗

直到目前仍无有效地治疗手段。依托泊苷(鬼臼乙叉甙)具有抑制巨噬细胞活性，可用于VAHS和骨髓再生危象。环孢素已被成功地用于严重急性FIM/VAHS或XLP再障危象的治疗。

3.低IgG血症的治疗

给予规范的IVIG替代治疗，以预防反复细菌和病毒性感染，但不能防止日后发生再生障碍性贫血和淋巴瘤。