特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏引起的性腺发育不全，可伴有嗅觉缺失或减退（又称Kallmann综合征）。在家族性患者中，同一家系可存在伴有嗅觉异常和嗅觉正常两种类型的患者。男性发病率约为一万分之一，女性约为五万分之一，男：女约为4~5:1。

发病机理

临床表现

辅助检查(实验室检查 影像学检查)

鉴别诊断

治疗措施

发病机理

1．遗传特性：该病在遗传上呈不均一性，至少存在3种遗传方式：X-连锁遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。

2．基因突变：在Xp已克隆了一个1.5mb长度的基因，命名为KALl，编码一个680个氨基酸的糖蛋白，是一种细胞外神经粘附分子，推测其功能是GnRH神经元在胚胎时期从鼻嗅板到下丘脑内侧底部迁徙过程的引路者。KALl基因点突变的缺陷可能发生在启动子区。常染色体显性或隐性遗传患者的基因尚未克隆出来。

3．LH脉冲分析：LH脉冲频率是下丘脑GnRH脉冲频率的反映，而脉冲幅度则与GnRH的分泌量和垂体的反应性有关。对IHH患者的LH脉冲分析发现存在4种类型：①无脉冲；②只在夜间入睡后出现脉冲；③脉冲数目少；④脉冲幅度低。

临床表现

1．生殖系统：阴茎小、隐睾、睾丸长径<2.5cm。无青春期性成熟发育。

2．嗅觉异常：一部分患者有嗅觉缺失或减退。

3．生长发育：身高正常、类无睾体型、骨龄滞后、膝内翻、掌骨短、手指细长。

4．中线畸形：兔唇、舌系带短、腭裂、腭弓高尖、眼距宽、额骨畸形、蝶鞍扩大。

5．其他异常：红、绿色盲、神经性耳聋、肾发育不全、肾下垂、双输尿管、肾憩室、先天性心脏病、主动脉弓右位、肠道旋转不良、近端肌病、智商低、判别能力差、连带运动、小脑共济失调、肥胖。

辅助检查

实验室检查

1．性激素：性激素和促性腺激素水平均降低，GnRH兴奋试验大多数患者无反应或仅有低弱反应，个别患者呈过强反应。LH和FSH反应即使在同一个患者亦可出现分离．现象。HCG兴奋试验在重复刺激后睾酮分泌反应可达正常，双侧隐睾患者反应减低。女性患者E2和孕酮均无反应。克罗米芬兴奋试验无论男性或女性患者均无反应。

2．甲状腺激素：甲状腺激素水平正常，促甲状腺激素（TSH）对促甲状腺激素释放激素（TRH）的反应正常。

3．肾上腺皮质激素：促皮质素（ACTH）和皮质醇的基础水平正常，对精氨酸-胰岛素低血糖兴奋的反应正常。

影像学检查

MRI检查约2/3的Kallmann综合征患者有双侧或单侧嗅球和（或）嗅沟发育不全。

鉴别诊断

1．中枢神经系统病变：鞍上肿瘤（颅咽管瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤、星状细胞瘤、脊索瘤等）、肉芽肿（组织细胞增生症X、结节病、结核等）、脑积水、脑外伤和头部放疗都可以引起性幼稚和生长停滞。但是这些疾病大多有颅压增高、尿崩症、MRI示占位病变或相关的病史，可以鉴别开来。

2．X-连锁先天性肾上腺皮质增生和低促性腺激素性性腺功能减退症（X-LCAH&HH）　X-连锁隐性遗传，病因是DAX1基因（剂量-敏感性性反转-先天性肾上腺发育不良X染色体基因1）突变或缺失。临床特点是肾上腺皮质激素缺乏，幼年出现严重失盐症状，如经及时治疗，可生存到青春期，但无青春期性发育，LH、FSH和性激素水平低。

3．孤立性LH缺乏症：又称能生育的宦官综合征。病因主要是LHβ-亚单位基因突变，少数是下丘脑肿瘤引起。患者男性表型，FSH正常，免疫反应性LH水平增高，生物活性LH缺乏。睾酮水平低，对HCG兴奋有反应。有精子发生，但呈现中间停滞。

4．孤立性FSH缺乏症：病因是FSHβ-亚单位基因突变。文献报道2例患者均为女性，1例青春期发育基本正常，另1例无青春期发育，原发闭经、不育。

5．垂体性侏儒：往往同时存在生长激素（GH）和促性腺激素缺乏，病因通常是在下丘脑。家族性患者是常染色体隐性遗传或X-连锁遗传，有多种垂体激素缺乏。散发性患者与臀位产、宫内或新生儿窘迫和（或）垂体柄畸形有关。

6．体质性青春期延迟：临床表现与IHH非常相似，但无嗅觉缺失和隐睾。Gn-RH兴奋试验LH峰值≥8　U/L或LH增加值≥5　U/L往往提示是体质性青春期延迟。

7．功能性促性腺激素缺乏：慢性全身性疾病和营养不良可伴有青春期延迟，原因是功能性促性腺激素分泌缺乏。任何原因引起的体重下降超过理想体重的20%时，都会发生促性腺激素分泌缺乏，体重回升后下丘脑-垂体-性腺轴系功能即可逐渐恢复正常。

治疗措施

1．维持第二性征和生殖器发育

男孩口服TU40~120mg/d，或肌注每月50~250mg，长期应用。女孩结合雌激素每天0.3mg或乙炔雌二醇5μg，连服21d，后10d加服安宫黄体酮10mg/d，每月一个周期。根据患者的治疗反应调整剂量。

2．诱导精子生成或排卵

（1）GnRH脉冲治疗：应用便携式脉冲泵皮下注射GnRH（10肽）25μg/kg，每2h1次。

（2）促性腺激素联合治疗：诱发精子发生时，先肌注HCGl500~2000U，每周3次，待血浆睾酮水平正常后，加HMG150U每周3次肌注，约需治疗1年。诱发排卵时，HMG150~450　U/d，肌注8~12d，待卵泡直径达到18mm后，在末次HMG注射后12~24h，肌注HCG　5000~10000U，排卵率可达90%。