齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)是一种以不同程度的痴呆、语言障碍、共济失调、癫痫和不自主运动(包括舞蹈样动作、震颤和肌阵挛等)为临床特征的常染色体显性遗传病(OMIM：125370)。

遗传方式

分子遗传学和发病机制

病理

临床表现

辅助检查

诊断

鉴别诊断

基因诊断

治疗

【概述】

日本人群的发病率约为O．6／10万人口，其他种族及人群罕见。目前DRPLA的疾病基因已被克隆，发现位于染色体12p13.31区域内的DRPLA基因中的一段不稳定三核苷酸序列(CAG)n的杂合性扩增是DRPLA患者发病的分子遗传学基础。正常等位基因为7～34次重复，DRPLA等位基因为49～88次重复。

Smith等(1958)首先发现一例小脑性共济失调患者存在严重的齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩。 Naito等(1972)首次报道了两个以肌阵挛性癫痫、痴呆、共济失调和舞蹈手足徐动症为特征的日本家系，呈常染色体显性遗传。Smith(1975)根据患者的病理改变特点将该病命名为“齿状核红核苍白球路易体萎缩”。除Smith的首报病例和高加索人、非洲人中发现的个别散发病例外，绝大部分DRPLA家系来自日本。随着DRPLA疾病基因的克隆和(CAG)n扩增突变检测研究的开展，目前已在欧洲和北美相继发现DRPLA阳性家系，它不再像过去人们所认识的那样为日本人群所特有。但截至目前为止，中国人群基因检测研究仍未发现DRPLA阳性家系及散发病例报道。

遗传方式

本病呈常染色体显性遗传，外显率高。与其他三核苷酸重复扩增突变疾病一样，传统的孟德尔遗传方式不能完全解释DRPLA中的遗传现象，包括多变的发病年龄、明显的遗传早现现象、看似“散发”病例的出现、基因剂量效应和减数分裂影响等。遗传早现是指子代较亲代发病年龄提前，临床症状加重。它在父系遗传中尤为明显，本病父系遗传每代可提前26～29年发病，而母系遗传每代提前14～15年发病，这与精子的扩增(CAG)n结构在减数分裂过程中极不稳定有关。部分患者以“散发”形式出现，但在对其家系成员进行DRPLA基因检测时发现，部分家系成员由于含有较小的扩增型(CAG)n(n在49～57之间)而尚未出现DRPLA的任何症状及体征；患者由于获得更大的扩增突变片段，较早出现了症状。因此，对于临床遇见的“散发”病例，必须对患者及其家系成员均进行仔细的检查(包括基因检测)，以进一步了解“散发”病例的确切分子机制。

分子遗传学和发病机制

Koide等(1994)选用人脑cDNA文库中筛选到的含三核苷酸重复序列的CTG-B37基因，发现 DRPLA患者CTG-B37基因的(CAG)n结构存在异常扩增突变。正常等位基因的CAG重复次数在6～35次之间，而DRPLA患者的CAG重复次数为54～79。Takano等(1996)采用原位杂交技术最终将其定位于染色体12p13.31。人类DRPLA基因跨越约20kb，由10个外显子和9个内含子组成。3555bp构成的开放阅读框架编码一个由1185个氨基酸组成的分子量为190000的DRPLA蛋白——atrophin 1。CAG重复位于DRPLA基因5号外显子中，在起始密码子下游1462bp处，位于DRPLA蛋白的中央，在群体中具有多态性，编码产生一段多聚谷氨酰胺肽链。Northern印迹揭示DRPLA基因转录产物在心肌、肺、肾、胎盘、骨骼肌和脑等多种组织中均有活性。逆转录PCR分析发现DRPLA基因动态突变后其转录活性与正常DRPLA基因相似，从而表明(CAG)n结构的扩增对DRPLA基因转录效率影响不大。由此，mRNA和蛋白水平分析都说明DRPLA基因(CAG)n结构的扩增对动态突变的DRPLA基因转录以及转录后的翻译影响不大。与其他三核苷酸动态突变疾病类似，研究发现含多聚谷氨酰胺肽链残基的atrophin-1选择性聚集在受损神经元的泛素化核内包涵体中。这种选择性神经系统损害可能与含异常扩展多聚谷氨酰胺残基的突变蛋白在胞浆中与某种特异性蛋白发生蛋白-蛋白相互作用，并最终导致了选择性神经元细胞核内包涵体形成和变性脱失有关。

DRPLA基因扩增突变与临床表型：DRPLA基因(CAG)n结构的杂合性扩增是DRPLA患者发病的分子遗传学基础。正常人DRPLA基因的(CAG)n结构存在多态性，n介于5～34之间，但存在一定的种族差异。DRPLA患者的(CAG)n发生了杂合性扩增，通常n介于49～88之间。正常人和患者之间(CAG)n存在明显差异而无重叠，可作为 DRPLA基因诊断的依据。

众多的相关性分析证实(CAG)n扩增次数与 DRPLA患者的发病年龄存在负相关，和病情严重程度却存在正相关。另外，临床症状的出现也与(CAG)n结构扩增突变有关。其中肌阵挛和癫痫与较大的扩增次数相关，多见于少年型DRPLA；而舞蹈手足徐动症则与较小的扩增次数有关，因而常见于成年型患者；共济失调与痴呆作为DRPLA的主要症状，一般不受发病年龄和(CAG)n拷贝数的影响。临床观察发现男性DRPLA患者发病较早，且比女性患者病情重；进一步研究发现扩增后的(CAG)n结构在生殖细胞减数分裂过程中极不稳定，其中父亲遗传时倾向于发生较大的扩增，而母系遗传时却极少发生进一步的扩增。80％的父系遗传(CAG)n递增大于5，而几乎所有的母系遗传(CAG)n递增小于5甚至表现为递减。

病理

DRPLA虽然在临床表现上变异很大，但病理改变常局限在小脑传出和苍白球传出系统。尸解证实主要病理改变有：①严重的齿状核萎缩、小脑上脚变性与轻微的红核胶质增生；②外侧苍白球与下丘脑核严重萎缩；③纹状体不受累；④被盖部最为突出的脑干萎缩。

临床表现

DRPLA患者在1～75岁间均可发病，但大部分患者难以说出出现症状的准确时间。日本人群的平均发病年龄约为33岁。三个发病高峰分别为10～20岁，30岁和40岁左右。20岁前发病者称为少年型DRPLA，50岁以后发病者为晚发成年型。累计频率曲线显示50％的患者在25岁前发病，20％的患者45岁左右发病，仅1.4％的患者70岁以后发病。DRPLA为进行性进展的神经系统变性病，患者的平均生存年限约12年，平均死亡年龄为42岁，常见死因有全身性生理功能衰退和癫痫持续状态。

主要临床症状包括精神发育迟滞、癫痫、肌阵挛、舞蹈手足徐动症和痴呆。不同的患者可能出现不同症状的组合。通常发病越早进展越快，而晚发病者只有很轻的共济失调和痴呆表现。根据发病年龄和临床症状，将DRPLA分为以下“三型一征”：

1．少年型 本型患者的临床症状、体征与进行性肌阵挛性癫痫(PME)综合征完全一致。主要表现有精神发育迟滞、痫性发作、肌阵挛和共济失调，也可出现光反射性癫痫，20岁前起病，大部分患者5岁前精神发育迟滞即较明显。病情进展迅速，10年左右可发展成为植物状态。

2．早发成年型 20～50岁间发病，主要症状有共济失调和舞蹈手足徐动症。大多30岁左右出现构音不良、共济失调和手指震颤，痫性发作出现较晚。步态不稳、轮替运动不能、锥体束征、肌阵挛和痴呆等进行性加重，并逐渐出现个性改变，患者有时可出现攻击行为和欣快表现。该型患者的临床变异较大，有时与Huntington舞蹈病极为相似，常被误诊为Huntington病，特别是在高加索人群中，又被称为假Huntington型(pseudo-Huntington form)。

3．晚发成年型 50岁以后出现共济失调步态和构音不良，痴呆通常较轻。临床特点包括共济失调、构音障碍、肌阵挛和舞蹈手足徐动症，较少出现痫性发作。

4．HRS综合征(Haw River syndrome，HRS) 也是一种定位于12号染色体短臂的常染色体显性遗传病，因在美国北卡罗来纳州的Haw江畔发现而得名。典型的临床表现有共济失调、舞蹈样动作、癫痫和痴呆等。多于15～30岁起病，临床类似早发成年型DRPLA，但仅50％的早发成年型DRPLA患者具有HRS所应有的强直阵挛性癫痫。神经病理学研究发现HRS与DRPLA都存在豆状核和下丘脑核团的变性脱失，但不同的是HRS还有基底节钙化、神经元轴突萎缩和脑白质脱髓鞘等改变。分子遗传学研究证实DRPLA基因(CAG)n结构在HRS患者中也发生了杂合性扩增，介于(CAG)63-68之间。目前认为HRS可能是DRPLA的一个变种， DRPLA基因(CAG)n结构扩增的临床表现和病理改变并不局限于日本人群中的DRPLA患者，而是应包括HRS等其他一些综合征在内，但也不排除存在其他的基因或环境因素起作用的可能。

辅助检查

头颅MRI均显示小脑萎缩并第4脑室扩大、大脑皮质萎缩并侧脑室扩大和小脑脑干萎缩。少年型患者MRI可出现明显的小脑萎缩并第4脑室扩大和脑干萎缩。早发成年型患者MRI的特征性改变为大脑白质的弥漫性低密度影。少年型患者MRI显示严重的大脑与小脑萎缩并第4脑室扩大。晚发成年型患者的MRI T2加权像上大脑白质、苍白球、丘脑、中脑和脑桥可出现对称性高信号。

体感诱发电位(SEPs)显示中枢传导时间延长、皮质电位波幅减弱。少年型DRPLA患者的脑干听觉诱发电位(BAEP)除潜伏期延长外，中枢部分的波形波幅减弱甚至消失。

少年型与晚发成年型DRPLA患者的脑电图(EEG)存在明显差异。超过90％的少年型患者有痫性发作，EEG可见杂乱的高波幅慢波和阵发性非典型棘慢波放电。发作间期睡眠脑电图上可见弥漫性多灶性棘波和棘慢综合波，以中央颞区明显。光刺激可诱发重复棘波发放和临床痫性发作的开始。随着年龄的增长，这种异常EEG上的棘慢综合波可逐渐消失，但光刺激诱导的痫性发作和 EEG改变不会随年龄而改变。晚发成年型患者通常没有痫性发作，EEG也无异常。但70％的早发成年型患者有时可出现痫性发作，EEG可发现不规则背景活动和棘波。

诊断

本病的诊断根据：

①主要变性部位在齿状核红核和苍白球路易体系统；

②包括肌阵挛性癫痫综合征、小脑性共济失调和舞蹈手足徐动症等多种临床综合征；

③符合常染色体显性遗传方式。CT与 MRI显示不同程度的小脑脑干萎缩。

鉴别诊断

本病患者的临床表现与其他多种神经系统变性病相似，其中少年型患者需与进行性肌阵挛性癫痫综合征(PME)鉴别，后者可为常染色体隐性遗传或线粒体遗传，没有遗传早现现象，BAEP I～V波波形清晰可辨；成年型患者需与Huntington病、SCA-1、SCA-3／MJD及良性成年型家族性肌阵挛性癫痫等疾病鉴别，基因诊断方法的建立为此类疾病的鉴别诊断提供了惟一准确有效的方法。

基因诊断

由于DRPLA疾病基因(CAG)n重复数在正常人和患者之间存在明显差异而且没有重叠，因此选用合适的引物进行聚合酶链式反应(PCR)扩增，可作出准确的基因诊断。通过PCR扩增技术获得含有DRPLA基因(CAG)n结构在内的PCR扩增片段，如果其中有或至少有一条PCR产物片段大小超出了正常范围，则可诊断为DRPLA患者或症状前患者。根据文献报道结果，正常人DRPLA两条等位基因的CAG重复数均在7～34次之间，而患者至少有一条等位基因的CAG重复数在49次以上，至少在51～88次之间。

治疗

目前无特效疗法。抗惊厥治疗不能控制少年型患者的痫性发作，氟哌啶醇等不能有效控制舞蹈、手足徐动等不自主运动。抗氧自由基、抗兴奋性氨基酸以及神经移植、神经营养因子等的疗效尚不肯定。