津优力简介

津优力说明书(成份 适应症 规格 用法用量 警告与注意 不良反应 禁忌 注意事项 药物相互作用 药物过量 药理毒理)

石药津优力上市

津优力简介

商品名：津优力

通用名：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液

英文名称：Pegylated Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor (PEG-rhG-CSF) for Injection

生产商：石药集团有限公司

我国第一个长效重组人粒细胞集落刺激因子注射液。非髓性恶性肿瘤患者在接受会发生有临床意义发热性中性粒细胞减少的抑制骨髓的抗肿瘤药治疗时，使用本品可降低发热性中性粒细胞减少引起的感染发生率。

津优力说明书

成份

活性成份：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子。由重组人粒细胞刺激因子与20KD的聚乙二醇交联反应并经纯化得到。

分子量：38.8KD

辅料：醋酸-醋酸钠缓冲液，山梨醇及聚山梨酯80

适应症

非髓性恶性肿瘤患者在接受会发生有临床意义发热性中性粒细胞减少的抑制骨髓的抗肿瘤药治疗时，使用本品可降低发热性中性粒细胞减少引起的感染发生率。

本品不用于造血干细胞移植的外周血祖细胞的动员。

规格

3.0 mg/支，装量1ml

用法用量

化疗药物给药结束后48小时皮下注射本品，推荐的使用剂量皮下注射100 mg/kg，每个化疗周期注射一次。100 mg/kg的剂量不能用于婴儿、儿童和体重低于45 kg的未成年人。注射前，应当检查本品溶液是否有悬浮物质，如果有悬浮物质产生，勿注射于人。

警告与注意

据国外文献报道：

1 脾破裂

使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）后有可能发生脾破裂，包括致命个案。若患者在使用PEG-rhG-CSF后左上腹或肩疼痛应评估是否发生了脾肿大或脾破裂。

2 急性呼吸窘迫综合症

使用PEG-rhG-CSF的患者可能发生急性呼吸窘迫综合症。若患者在使用PEG-rhG-CSF后出现发热和肺浸润或呼吸窘迫，应评估其是否为急性呼吸窘迫综合症。若患者出现急性呼吸窘迫综合症需停止使用PEG-rhG-CSF。

3 严重变态反应

患者使用PEG-rhG-CSF后可发生严重变态反应。所报道的事件大多发生在初次给药。变态反应包括过敏反应，可在中止最初抗过敏治疗后的数日内复发。对PEG-rhG-CSF发生严重过敏反应的患者应长期停止用PEG-rhG-CSF。对PEG-rhG-CSF和重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）有严重过敏反应病史的患者不得给予PEG-rhG-CSF。

4 镰状细胞病患者使用

镰状细胞病患者使用PEG-rhG-CSF后可能发生镰状细胞危象。镰状细胞病患者在使用rhG-CSF (PEG化重组人粒细胞刺激因子的母体化合物)后可发生严重的甚至致命的镰状细胞危象。

5 对肿瘤恶性细胞生长刺激效应的潜在性

在肿瘤细胞系中发现与PEG-rhG-CSF和rhG-CSF作用的重组人粒细胞刺激因子受体，PEG-rhG-CSF作为任何类型肿瘤的生长因子的可能性不能被排除，包括PEG-rhG-CSF未被批准应用的髓性恶性肿瘤和脊髓发育不良。

不良反应

以下几项严重不良反应PEG-rhG-CSF见警告与注意项：脾破裂；急性呼吸窘迫综合症；严重变态反应；在镰状细胞病患者使用；对肿瘤恶性细胞生长刺激效应的潜在性。

其他不良反应：

1．肌肉骨骼系统：骨痛、关节痛及肌肉酸痛较为常见，一般持续1-7天，严重程度多为轻度。

2．消化系统：偶有血丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高，发生率低于10%。

3．泌尿系统：极少有血肌酐、尿素氮的轻度升高。

4．其他系统：偶有患者出现乏力、发热、头晕、心悸、失眠、注射部位红肿硬结及注射部位疼痛。

5.免疫原性：象所有的治疗性蛋白一样，PEG-rhG-CSF具有潜在的免疫原性。对本品抗体的检测在后续研究中进行。

禁忌

对PEG-rhG-CSF、rhG-CSF及对大肠杆菌表达的其它制剂过敏者禁用。严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。

注意事项

1、本品应在化疗药物给药结束48小时后使用。

2、使用本品过程中应每周监测血常规2次，特别是中性粒细胞数目变化的情况。

3、长期使用本品的安全有效性尚未建立。

4、若出现过敏反应，可表现为皮疹、荨麻疹，需对症治疗，若重复使用本品，过敏症状仍然出现，提示本品与过敏反应有因果关系，建议不应再次使用本品。

5、本品不可在间隔14天内及细胞毒化疗后24小时使用，因为这有潜在的可能会降低快速分泌的骨髓瘤细胞对细胞毒化疗的敏感性。

6、本品仅供在医生指导下使用。

药物相互作用

目前还没有进行本品和其他药物之间相互作用的正式研究。但是金属锂可能对嗜中性白细胞的释放有一定的促进作用，接受锂和本品治疗的病人需要更为频繁地检测中性粒细胞的数量。

生长因子治疗使骨髓造血活力增加，从而导致骨显像变化一过性阳性，当解释骨显像原因可考虑以上结果。

药物过量

单次或多次安全给药的最大剂量尚未确定。4位患有非小细胞肺癌的病人单次使用本品200 mg /kg皮下注射，没有严重的不良反应发生，出现中性粒细胞平均最大值为18.92×10^9/L，相应的白细胞平均最大值为22.04×10^9/L。中性粒细胞最大值为38.51×10^9/L，相应的外周细胞最大值为42.3×10^9/L。

药理毒理

本品的作用机理是粒细胞刺激因子与造血细胞的表面受体结合从而刺激增生和阻止功能活化细胞增生,受体结合机制及中性粒细胞功能的研究表明：PEG-rhG-CSF和rhG-CSF具有相同的作用机制。与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF能降低血浆清除率，延长半衰期。

动物急性毒性试验选择小鼠和大鼠进行。临床成人PEG-rhG-CSF使用剂量为100 μg/kg体重为基数，相当于小鼠剂量为1230 μg/kg，大鼠剂量为620 μg/kg。以最大允许容量，对20只小鼠一次性尾静脉注射PEG-rhG-CSF 3750 μg/kg，相当于临床成人用量的3倍，PEG-rhG-CSF经大鼠尾静脉给药其最大耐受量为2250 μg/kg，相当于临床成人用量的4倍，结果表明耐受性良好。动物长期（重复给药）毒性研究，在Wistar大鼠和Beagle犬上进行。给药时间均为连续用药56天，另加21天恢复性观察期。试验设计了3个PEG-rhG-CSF剂量组和一个对照组。Wistar大鼠长期毒性试验的三个剂量分别为80 μg/kg/day, 480 μg/kg/day和790μ g/kg/day, 分别相当于人临床使用剂量的0.13倍、0.8倍和1.3倍。Beagle犬长毒试验中给予PEG-rhG-CSF的3个剂量分别为30 μg/kg/day, 110 μg/kg/day和280 μg/kg/day，分别为人临床使用剂量的0.17倍、0.6倍和1.52倍。结果显示：在Wistar大鼠和Beagle犬两种动物56天试验期和21天恢复性观察期间，各项检查指标及组织病理学均未见由于药物引起的异常改变，且均未发现延迟性毒性反应。主要的发现为中性粒细胞增多症及髓外造血活跃的组织病理改变，尤其在中剂量和高剂量明显，且绝大多数指标在停药后恢复，而无延迟性毒性反应。遗传毒性研究如Ames试验、CHL染色体畸变分析及小鼠骨髓微核试验和生殖毒性研究以及免疫毒性和/或免疫原性研究均无明显阳性发现。未见其它更高剂量用药的动物安全性数据。

石药津优力上市

3月17日，由石药集团有限公司研发的我国第一个长效重组人粒细胞集落刺激因子注射液（商品名：津优力®）获得国家食品药品监督管理局批准正式上市。国家“重大新药创制”专项技术总师桑国卫副委员长及重大专项相关领导、我国著名肿瘤内科专家孙燕院士等专家以及石药集团董事长蔡东晨等出席了会议。

据孙燕院士介绍，骨髓抑制是肿瘤化疗最主要的不良反应，也是限制剂量提高的主要原因，集落刺激因子G-CSF的上市解决了这个难题，可以给病人更高的剂量做化疗，使得白细胞迅速恢复，同时也可以预防应用。但G-CSF的常规剂型需要多次注射，使用不便。石药集团研制的长效的G-CSF，经过临床实验获得了国家药监局批准上市，是一件非常重要的事，是肿瘤治疗非常重要的一个辅助药物，提高了病人的依从性，方便使用。中国医学科学院肿瘤医院副院长、内科主任石远凯教授说：“这个产品从2002年拿到临床试验批文，到今天上市，历经了十年时间，临床专家、研发人员付出了大量心血。”

临床亟需长效升白制剂

中性粒细胞（ANC）减少症是大多数化疗中最常见也是最严重的一种并发症。它可增加患者感染的危险性，导致化疗剂量减少、时间延误。研究显示，约25%~40%接受常规化疗的患者会出现中性粒细胞减少性发热（FN）；当ANC<1500/mm3时，感染危险性增加；当ANC<500/mm3时，严重感染危险性明显增加；当ANC<100/mm3时，10%～20%甚至可能更多的患者会发生菌血症。

石远凯教授介绍说，近20年来，重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治化疗引起的中性粒细胞减少的必备有效药物之一。1992年，国外首次上市rhG-CSF，我国则于1997年批准上市。rhG-CSF可特异性地刺激粒系祖细胞向中性粒细胞增殖分化，并维持其功能和存活，其疗效确定、安全性好。但是，它的缺陷是半衰期短，需每日注射才能维持有效的血药浓度，导致患者治疗费用高、依从性差。因此，如何在达到相同疗效的基础上，减少患者注射药物次数，让他们在比较安全、减少痛苦的情况下接受化疗，一直是临床关注的重点问题。

津优力破茧而出

1997年，科研人员广泛征求权威专家意见，参考了大量国际临床试验研究数据，并结合对中国患者使用rhG-CSF的临床经验，启动了长效rhG-CSF相关研究课题。

津优力是由一个20KDa的PEG分子选择性地与rhG-CSF蛋白质N末端定点交联而成。PEG分子没有毒性和免疫原性，并可被肌体安全清除，而经过PEG化蛋白修饰的rhG-CSF，其血浆半衰期延长至47小时；药物的免疫原性和抗原性降低；药物溶解性增加、生物利用度提高；制剂稳定性增强，因而具有长效制剂的应用潜力。大量临床研究结果显示，一个化疗周期注射一次津优力与多次注射rhG-CSF，在预防粒细胞减少上疗效相同，其不良反应明显少与rhG-CSF。

石远凯教授解释说，PEG-rhG-CSF（津优力）最大的特点就是“安全”，这主要得益于其血药浓度的“自我调节”（Self-regulation）作用。与rhG-CSF主要由肾小球滤过清除不同，津优力的受体表达于早期粒细胞和成熟粒细胞的表面，其在体内与细胞表面的受体结合后经细胞吞噬作用被介导清除。且随着外周血中ANC的升高，其血浆浓度明显下降。因此，即使临床给药量相对较高，也是相对安全的。这也有助于临床简化化疗剂量的计算工作。

值得关注的是，津优力每个化疗周期只需用药一次，可避免反复注射G-CSF带来的痛苦，以及长时间医患接触带来的感染可能；其升白作用更平稳，可避免每两天检查血常规的次数，并使多周期标准化疗方案成为可能，从而提高化疗的疗效。同时，也减少住院时间、提高医院病床周转，使患者门诊化疗成为可能。

石药集团董事长蔡东晨说：“我国重大疾病及常见病发病率较高，对有效防治药物的需求十分迫切。然而，由于大量新药依赖进口，药物价格居高不下。十一五期间，石药集团承担了科技部重大新药创制专项，共研发完成40种新药，其中5种已经上市。预计十二五期间，石药将上市12种新药。津优力经国家食品药品监管局、药审中心多次严格审查，终于成功上市，从而打破了国外制药企业的垄断局面，将让广大患者受益。”

据了解，近年来，重组人粒细胞刺激因子市场需求年均增速在18%左右。2002年，美国安进公司研发的PEG-G-CSF注射液“Neulasta”获FDA批准上市，当年销售额达4.64亿美元，2003年达12.6亿美元，2010年高达30亿美元。而津优力的临床试验结果表明该产品使用方便，安全有效，长效持久，并且为国内首个长效升白药，市场前景看好石药上市长效重组人粒细胞集落刺激因子津优力。