阿屈非尼

合成路线

阿屈非尼

【中文品名】阿屈非尼

【药效类别】脑代谢改善药, 精神兴奋药

【通用药名】ADRAFINIL

【别　名】Olmifon, CRL 40028

【化学名称】 Acetamide, 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]-N-hydroxy-

【CA登记号】[63547-13-7]

【结 构 式】

【分 子 式】C15H15NO3S

【分 子 量】289.35

【收录药典】JP14

【开发单位】Lafon (法国)

【首次上市】1986年，法国

【性　状】结晶。 mp159~160℃。

【用　途】精神兴奋药。可激活中枢激动系统的突触后α1肾上腺素能受体。

合成路线

【推荐合成路线】

一、二苯基硫代甲烷(2)的制备　在反应瓶中，加入硫脲15.2g(0.2mol)、去离子水150ml，升温至50℃，于搅拌下迅速加入二苯基溴代甲烷49.4g(0.2mol)，加热搅拌回流5min后，冷却至20℃，滴加 2.5mol/L氢氧化钠溶液200ml，继续加热搅拌回流0.5h。反应毕，冷却至室温，加入浓盐酸45ml，搅拌5min，静置，分出有机层，水层用乙醚提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，得(2)39g(97.5%)(可直接用于下步反应)。

二、二苯甲基硫代乙酸(3)的制备　在反应瓶中，加入(2)10g(0.05mol)、氢氧化钠2g(0.05mol)和去离子水60ml的溶液，搅拌l0min，依次加入氯乙酸7g(0.075mol)、氢氧化钠3g(0.075mol)和去离子水60ml的溶液，于50℃搅拌15min，冷却，用乙醚50ml提取弃去。水层用浓盐酸调至pH1~ 2，析出固体，水洗至pH7，干燥，得(3)10.2g(79%)，mp129~130℃。

三、二苯甲基硫代乙酸乙酯(4)的制备　在反应瓶中，加入(3)10.2g(0.0395mol)，无水乙醇l00ml和浓硫酸2ml，加热搅拌回流7h。反应毕，减压回收溶剂。向油状剩余物中加入乙醚l00ml，依次用水、5%碳酸钠溶液和水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，冷却，得粗品(4)10.5g (93%)(可直接用于下步反应)。

四、二苯甲基硫代乙酰氧肟酸(5)的制备　在反应瓶中，加入盐酸羟胺5.25g(0.0756moI)、甲醇40ml，加热搅拌、澄清后，于40℃以下，加人氢氧化钾7.5g(0.0134mol)和甲醇40ml的溶液，冷却至5~10℃，加入 (4) 10.8g (0.0378mol)和甲醇40ml的溶液，放置10min，过滤。滤液于室温搅拌15h。反应毕，减压回收溶剂，冷却，向剩余物中加入水100ml，用3mol/L盐酸调至pH酸性。析出固体，过滤，水洗，干燥，得(5)9.1g(87.5%)，mp118~120℃。

五、阿屈非尼(1)的合成　在反应瓶中，加人(5)10.4g(0.038mol)、过氧化氢3.8ml(0.038mol)和乙酸l00ml的溶液，于40℃搅拌2h，减压回收乙酸。向剩余物中加入乙酸乙酯60ml，析出固体，过滤，干燥，得粗品(1)。用乙酸乙酯-异丙醇重结晶，得(1)8g(73%)，mp159~ 160℃。