羟醛反应

发现与发展历程

有机合成中的地位和意义

反应机理(烯醇机理 烯醇负离子机理 齐默曼-特拉克斯勒反应过渡态模型)

交叉-羟醛反应的反应物控制(酸性 加料顺序)

烯醇和烯醇负离子(互变异构 形成)

立体化学(烯醇化的区域选择性 烯醇化方法 烯醇盐的顺反异构)

立体选择性(烯醇双键构型的影响 金属离子的影响 烯醇α-手性中心的影响 亲电试剂α-手性中心的影响 立体诱导的统一模型)

埃文斯恶唑烷酮化学

现代方法与变化(乙酰羟醛反应 向山羟醛反应 向山羟醛反应 有机催化法 假定的脯氨酸催化的羟醛反应机理)

生物的羟醛反应

羟醛反应

羟醛反应（英语：Aldolreaction）是有机化学及有机合成中形成碳－碳键的重要反应之一。该反应由查尔斯·阿道夫·武兹和亚历山大·波菲里耶维奇·鲍罗丁于1872年分别独立发现，反应连接了两个羰基化合物（最初反应使用醛）来合成新的β-羟基酮化合物。此类产物称作“羟醛”（Aldol），取自醇羟基的“羟”（ol）字和醛类化合物的“醛”（ald）字形成的名称。一个典型的现代羟醛加成反应如上图所示，即酮的烯醇负离子对醛的亲核加成。一旦反应发生，羟醛产物有时可以失一分子水形成α,β-不饱和羰基化合物，这就称作：羟醛缩合反应。在羟醛反应中可以使用各种亲核试剂，包括烯醇、烯醇负离子、酮的烯醇醚、醛和其他羰基化合物。与之反应的亲电试剂通常是醛或酮（这里有许多变化如曼尼希反应）。若亲核试剂和亲电试剂不同，反应称作：交叉羟醛反应；若亲核试剂和亲电试剂相同则称作：羟醛二聚化反应。

发现与发展历程

羟醛反应首先由法国人查尔斯·阿道夫·武兹和沙皇俄国人亚历山大·波菲里耶维奇·鲍罗丁于1872年分别独立发现。当时的反应为乙醛在氢氧化钠条件下进行加成反应形成带羟基的醛化合物，羟醛即由此得名。该反应在发现后近一个世纪内一直默默无闻，缺乏应用。由于羟醛反应的产物控制方法学还未出现，交叉羟醛反应总会产生大量无任何合成价值的副产物。只有简单醛酮的羟醛缩合反应可用来合成共轭不饱和醛酮。

羟醛反应第一个具里程碑意义的事件出现于1957年，当时美国西北大学的H.E.齐默曼（Zimmerman）和M.D.特拉克斯勒（Traxler）为解释格氏试剂介导的Ivanov反应中反式产物占优势的问题，提出了著名的六元环过渡态模型，后人常称之齐默曼-特拉克斯勒模型。该模型首次从立体化学角度对羟醛反应进行剖析，指出烯醇盐构型与产物立体化学之间的对应关系，成为羟醛反应历史上的第一个理论突破并在很长一段时间内成为后续研究的唯一指导性理论。以后众多的实验结果也证明这个模型非常成功，根据模型做出的实验设计大多得到了预期的立体化学结果。

二十世纪六十年代，核磁共振技术在为立体化学的发展形成了强大的推动力，它为羟醛反应研究带来了极大便利。通过氢谱的积分、化学位移、偶合常数等数据能方便、快捷地实现产物立体化学的分析鉴定。在此背景下羟醛反应的研究开始逐步升温。

1973年日本北里大学教授向山光昭发明了羟醛反应中使用硅醚形式来稳定烯醇的方法，该发现为羟醛反应研究揭开了新的一页。向山羟醛反应通过事先制备烯醇硅醚与醛酮混合后在路易斯酸催化下得到羟醛产物。由于产物的立体化学与烯醇硅醚的构型的对应关系不再符合齐默曼-特拉克斯勒模型，其又提出向山开链过渡态理论。通过路易斯酸在向山羟醛反应中的研究，发展了羟醛反应立体化学控制技术，并成为该反应立体化学三大控制方向之一。

二十世纪七十年代到八十年代是有机化学发展史上的重要时期，当今众多不对称合成技术就是在这十多年间得以发展的。羟醛反应立体控制技术在这段期间发生了重大的突破。日本的向山光昭、正宗哲，美国的大卫·埃文斯、希思科克、A.E.梅耶等都在这段时间对羟醛反应立体控制技术做出了重大的贡献。1981年哈佛大学教授大卫·埃文斯发明了手性恶唑烷酮配体介导的不对称羟醛反应技术，第一次实现了高对映选择性的不对称羟醛反应。

有机合成中的地位和意义

羟醛结构单元存在于许多分子（包括天然产物和合成分子）中。例如，通过羟醛反应大规模合成的日用化学品季戊四醇[16]及心脏病药物阿托伐他汀。羟醛反应之所以应用广泛是因为它将两个相对简单的分子结合成一个较复杂的分子，通过形成两个新的手性中心（于羟醛产物的α-碳原子上，在下述分子式当中标注）增加了分子复杂性。现代化学方法学不仅可以做到羟醛反应的高收率，而且能够控制反应产物的相对和绝对立体化学构型。这种选择性合成特定的立体异构体非常重要，因为不同的立体化学异构体可能具有完全不同的化学或生物特性。

如手性羟醛单元在聚酮化合物中较常见，聚酮是一种在生物有机体中发现的分子。在大自然中，聚酮通过酶进行多重克莱森缩合反应。这些反应产生的1,3-二羰基化合物可衍生出各式各样有趣的结构，其中一些具有强效的生物活性，如强效免疫抑制剂他克莫司、抗癌药物盘皮海绵内酯及抗真菌药物两性霉素B。尽管这些化合物中许多曾经认为几乎不可能被合成，但羟醛反应方法学使之变为可能，且在许多合成中成为关键步骤。

反应机理

羟醛反应可基于两种不同的机理进行：

羰基化合物如醛或酮可转化为烯醇或烯醇醚。它们在α-碳原子上都具有亲核性，可以进攻一些活泼的质子化羰基化合物，如质子化的醛，称为“烯醇机理”。

羰基化合物或碳原子上含活泼氢的有机物，可于羰基α位去质子化形成烯醇负离子，而该离子形态比烯醇和烯醇醚更具亲核性，可直接进攻亲电试剂。常见的亲电试剂为醛类化合物，而酮的活性相对较低，这类反应机理称为“烯醇负离子机理”。

若反应条件特别剧烈，如：甲醇钠作碱，甲醇为溶剂的回流条件下，就会发生缩合反应；而这种情况可以通过低温条件并使用温和的碱加以避免，如：二异丙基氨基锂作碱，四氢呋喃作为溶剂，在??78°C下反应。虽然羟醛加成反应通常能进行到底，却并非不可逆。用强碱来处理羟醛加成产物，可导致逆向-羟醛裂解而得到起始原料。羟醛缩合通常认为是不可逆反应但交叉羟醛反应动力学研究表明其实际上是可逆反应。

烯醇机理

在酸催化条件下，反应机理的起始步骤是羰基在酸-催化下异构化为烯醇。酸还通过质子化活化另一分子羰基，使其具有高度亲电性。烯醇在α-碳原子上具亲核性，能进攻质子化的羰基化合物，而后去质子化形成羟醛。通常最后还会继续脱水得到不饱和羰基化合物。以下展示了典型的酸-催化下的醛自身缩合反应：

酸催化的羟醛反应机理

烯醇负离子机理

若催化剂是温和的碱，如氢氧根离子或醇负离子，则羟醛反应可通过形成共振-稳定的烯醇负离子而亲核进攻另一分子羰基化合物。其产物为羟醛产物的醇盐，而后自身脱水得到不饱和羰基化合物。反应式展示了碱-催化下的醛自身进行羟醛反应的机理：

碱催化的羟醛反应，图例：

碱催化的脱水反应，此反应通常被错写为简单一步，

虽然某些情况下反应仅需要催化量的碱，但大多数的反应历程都需要等当量的强碱，如二异丙基氨基锂（LDA）或六甲基二硅氮基钠（NaHMDS）。在这种情况下，烯醇负离子的形成是不可逆的，直到酸化后处理中羟醛产物的金属醇盐被质子化，羟醛产物才得以形成。

齐默曼-特拉克斯勒反应过渡态模型

有机反应过渡态是控制反应的关键要素之一。羟醛反应的第一个过渡态模型是1957年由霍华德·齐默曼和马乔里·特拉克斯勒提出的六元环过渡态模型[8]即如下图所示齐默曼-特拉克斯勒模型，M是由碱带入的金属离子。运用建立在环己烷上的构象分析理论可以看出，醛分子在受烯醇进攻时的构象形态主要是使羰基两侧较大的取代基处于六元环平伏键的位置，因为可以使各官能团之间空间位阻最小，过渡态的能量也最小，而导致优先形成相应立体构型的产物.

从图中同样可以看出，α-碳上的立体构型由烯醇盐的构型决定。Z型烯醇主要生成顺式羟醛，而E型烯醇生成以反式羟醛为主的产物。值得注意的是，上面的顺反构型是相对构型，因为存在两种顺式产物和两种反式产物。换言之，上面每个产物对应两种可能的绝对构型。

交叉-羟醛反应的反应物控制

羟醛加成的反应“控制”问题最好通过一个实例来说明。请考虑以下假定反应的结果：在此反应中，两个不对称酮使用乙醇钠进行缩合反应。乙醇钠的碱性不能将其中任意一个酮完全去质子化，但可以将两种酮都形成少量的烯醇钠盐。这意味着两种酮分子不仅都是潜在的亲电试剂，而且都可以通过形成烯醇负离子成为亲核试剂。最后的结果是两种亲电试剂和两种亲核试剂形成的四种产物：

所以，若希望得到交叉-产物中的一种就必须控制其中一个成为亲核试剂，另一个保持亲电的羰基形式。

酸性

最简便的控制方法是两种参与反应的羰基分子中只有一种具有α氢原子，而只有这种分子才能异构化成为烯醇式。例如，丙二酸酯和苯甲醛反应则只会形成一种产物。因为只有丙二酸酯具有α氢原子而成为亲核试剂，不能进行烯醇化的苯甲醛则只能成为亲电试剂：

丙二酸酯非常易于去质子化，这是因为它的羰基α位和另外一个羰基连接。1,3-二羰基形式能让形成的烯醇负离子更稳定，所以不需要很强的碱就能让其烯醇化。此效应可以引申出另外一种情况：即使羰基旁有两种α氢原子，却仍然可以控制形成哪种烯醇式。若两种α氢原子酸性具有较大差异，就会导致其中一个较强酸性质子被碱中和形成烯醇，而另一个酸性较弱α氢原子则不被碱影响。这种类型的控制，只存在于酸性区别足够大而碱不过量的情况下。其应用在亚甲基临近于两个羰基或者氰基的分子中较常见，如Knoevenagel缩合反应和丙二酸酯合成的第一步。

加料顺序

常用的解决方案是让其中一个羰基化合物先形成烯醇负离子，然后在动力学控制下加入另一个羰基化合物。动力学控制意味着正向羟醛加成反应必须明显快于反向羟醛反应。要达成这个目的必须满足其他两个条件：1、量化形成其中一种烯醇负离子；2、正向羟醛反应明显快于烯醇离子的交换过程。常见的动力学控制操作是使用二异丙基氨基锂在?78°C下和酮反应得到烯醇负离子，而后缓慢加入醛。

烯醇和烯醇负离子

互变异构

烯醇是醛或酮的异构体。在存在少量酸或碱的条件下烯醇和醛酮可以相互转化，称为互变异构，或烯醇和醛酮互为互变异构体。酸性或中性条件下烯醇不稳定，互变异构的反应平衡有利于醛酮而不利于烯醇，所以醛酮中只含有微量的烯醇异构体。如下图所示：

形成

烯醇负离子可通过两种方法获得：1、强碱（“硬条件”）2、路易斯酸和弱碱（“软条件”）。

要进行去质子化，立体电化学需要α-C-Hσ键必须能够和羰基的π轨道重叠。

立体化学

烯醇化的区域选择性

如果一个不对称酮与碱反应，存在产生两种区域异构烯醇的倾向（忽略烯醇本身的立体化学）。例如：

三取代烯醇被认为是动力学控制的烯醇，而四取代烯醇则被认为是热力学控制的烯醇。α氢原子被去质子化后形成的动力学烯醇相对位阻更小，去质子化过程更快。总体来说，四取代烯烃由于超共轭，稳定性比三取代的烯烃更好。烯醇区域异构体的比例很大程度上受到反应中碱的影响。以上述为例，动力学控制可以通过二异丙基氨基锂在??78°C下得到，且具有99：1的动力学选择性；而热力学烯醇可以通过三苯基甲基锂在室温下得到10：90的热力学选择性。

一般来说，动力学烯醇更倾向于在低温下形成相对离子化的金属-氧键，而反应中快速去质子化需要通过使用略过量的碱，该碱需是强且高位阻的碱。体积大的碱只会中和位阻小的氢原子，低温条件和过量的碱能防止在初步烯醇化化时平衡转化为更稳定的烯醇式。热力学烯醇更倾向于长的平衡时间与更高的温度，这种条件形成了相对共价的金属-氧碱而且使用少量的强碱。不足量的碱能够同时去质子化所有的羰基分子，不同的烯醇负离子和羰基之间进行质子交换并形成平衡，从而形成更稳定构型。这种选择性控制可以通过挑选金属离子和溶剂来进行。

关于不同条件下烯醇化的扩展研究已经开始。当代有机化学在大多数情况下，已经可以得到想要的烯醇构型：

烯醇化方法

醛酮羰基旁的α氢一般pKa为23左右。为了避免自身发生羟醛加成则需要使用强碱如二异丙基氨基锂，才可以迅速地使整个体系完全烯醇化。由于使用强碱，且提高去质子化的选择性，反应常在低温下,如：丙酮干冰浴中，于非质子极性溶剂，如在四氢呋喃、二氯甲烷等溶剂内进行。由于二异丙基氨基锂（LDA）这类强碱属于硬碱，所以这种方法叫硬式烯醇化。如果使用路易斯酸先与醛酮羰基络合，则能极大地提高α氢的酸性，用弱碱，如：三乙胺即能实现脱质子烯醇化。相应地这种方法称为软式烯醇化。

烯醇盐的顺反异构

烯醇或烯醇盐相当于烯烃的衍生物而存在顺反异构体。一般用E来表示反式，Z来表示顺式。见图：

不过这个命名法与烯烃体系有所区别，只要是羰基氧原子烯醇化后与双键另一端的大基团处在一端的都认为是顺式，而与另一个R'的基团大小无关。如：

图例之烯醇盐按照普通规则属于反式，因硫的原子序数比氧大而基团优先，但在羟醛反应的研究中属于顺式。

对于酮，大多数的烯醇化条件都是得到Z构型的烯醇。而对于酯，大多数的烯醇化条件得到的是E式的烯醇。在加入六甲基磷酰胺后，该去质子化过程的立体选择性可以与上述相反。

烯醇形成之立体选择性可用Ireland模型进行解释，虽然这种模型的准确性还存在疑问，如在大多数情况下无法得知在中间体是单体或是低聚体；即使如此Ireland模型仍然是理解烯醇化过程的有用工具。

在Ireland模型中，假定去质子化过程是通过六元环过渡态。两个亲电取代基团当中偏大的基团（在例子当中，甲基比氢原子更大）在过渡态中倾向于采取平伏键的位置，导致优先得到E构型的烯醇。在以下情况模型失效：溶剂体系从四氢呋喃变为23%的六甲基磷酰胺-四氢呋喃会造成烯醇的立体化学发生逆转。

立体选择性

羟醛反应非常重要，因为其过程能产生两个手性中心。许多相关研究已经了解了反应机理并能通过不同的条件改进反应的选择性。顺式/反式的转化通常使用α-和β-碳原子上的相对构型来表示。

以前的文献曾经使用过赤式/苏式来命名一些碳水化合物的立体构型。

有机化学家们一直感兴趣的问题，就是如何控制羟醛反应，使四种可能产物中的一种成为主要产物，并尽量减少其他异构体的生成。

烯醇双键构型的影响

每一个烯醇的双键构型都确定了主要产物的相对立体构型，E型双键得到反式产物；Z型双键得到顺式产物：

因为烯醇盐的顺反异构对羟醛产物的立体化学有着直接的影响，所以需要对烯醇盐的顺反异构进行控制，以期获得特定结构的烯醇盐。在胺类碱的作用下，烯醇化的结果倾向于生成反式烯醇盐，如果在反应体系内添加六甲基磷酰胺（HMPA），则可以使上述结果相反。

生成反式烯醇盐的六元环过渡态大取代基间相互积压程度小、能量低，容易形成过渡态，进而得到反式烯醇盐；同理，生成顺式的过渡态存在大取代基1,3-竖键相互左右，挤压程度高、能量上不利于形成过渡态，故顺式含量低。

羟醛反应研究的发展产生了更为可靠的烯醇化技术，通过选择不同的碱和路易斯酸催化剂，可以有效地产生97%以上的单一烯醇盐。基本上而言，使用小位阻硼硬路易斯酸三氟甲磺酸二正丁基化硼（Bu2BOTf）和大位阻碱N,N-二异丙基乙基胺（DIPEA）有利于生成顺式烯醇盐；反之，大位阻软路易斯酸氯代二环己基硼烷（Cy2BCl）和小位阻碱的搭配则有利于生成反式烯醇盐。

金属离子的影响

烯醇金属离子的在确定羟醛反应的立体选择性上具有很重要的作用。硼试剂[28]常被使用，因为其键长远比其他的金属离子（如锂，铝或者镁）要短。

硼-碳和硼-氧键的键长分别为1.4–1.5??和1.5–1.6??。而典型的金属-碳和金属-氧键的键长分别为1.9–2.2??和2.0–2.2??。硼试剂让金属原子“收紧”过渡态而让反应具有更高的立体选择性。这样，上述反应使用烯醇锂负离子得到的“顺：反”比例为80：20；而使用二丁基硼烯醇则得到了97：3的高选择性。

烯醇α-手性中心的影响

羟醛反应可以发生“底物-控制的立体化学控制”，也就是存在手性的底物可以影响到反应产物的手性。若烯醇底物含有一个α-位的手性中心，则可以达到完美的立体化学控制。

E式的烯醇，其主要控制因素为1,3-烯丙位张力；而对于Z式烯醇，主要控制因素这是防止1,3-位的双直立键相互作用。

为了更加清晰，烯醇的立体化学被差向异构化；而在现实中同样可以得到醛的差向异构体。在两个例子中，1,3-顺式的非对映体都是有利的。

亲电试剂α-手性中心的影响

当烯醇进攻的底物醛具有一个α-位的手性中心，同样可以达到完美的立体化学控制。大多数的研究表明E式烯醇参与了Felkin非对映体的选择；Z式烯醇参与了反-Felkin的选择性。

由于Z式烯醇必须通过一种含有不稳定的顺式-戊烷中间体或者反-Felkin旋转异构体进行反应，所以Z式烯醇在这个例子当中降低了非对映选择性。

立体诱导的统一模型

若烯醇和醛都具有预先存在的手性，那就可以使用一个统一的立体化学模型来预测一个“双重手性区分”的羟醛反应，该模型需要同时考虑：烯醇的空间影响，烯醇的立体化学，以及醛的空间影响。

埃文斯恶唑烷酮化学

现代有机合成化学需要合成光学纯的化合物。然而羟醛反应创造出两个手性中心，即形成四种手性异构体：

现今已经发展出许多用于控制相对手性（如：顺式或反式）和绝对手性化学（如：RS构型）的方法。

一个广泛使用的方法为埃文斯酰基恶唑烷酮法。[11][12]其由大卫·埃文斯和同事于二十世纪七八十年代发现，这种方法通过添加一个手性助剂来暂时建立手性烯醇。这种手性助剂通过非对映选择性反应将“手性”转移至产物。而后将助剂脱除，得到需要的手性异构体。

在埃文斯的方法中，引入的手性助剂为恶唑烷酮，而形成的羰基化合物是一种酰亚胺。许多恶唑烷酮试剂现在都已商品化，且可买到两种对映体，其售价约为每克10至20美元。

恶唑烷酮的酰化反应操作过程简单。Z型烯醇可以通过硼-介导的软性烯醇化得到顺式-羟醛加合物。

通常单个非对映体可以通过羟醛加成物的结晶操作获得。尽管成本高且只能得到“顺式”产物，埃文斯羟醛由于可靠性高被广泛使用。一些断裂助剂的方法如下：

通过构建酰亚胺结构，顺式和反式选择性的羟醛加成反应都可进行，其允许形成四种当中的三种手性组合：顺式选择性[38]和反式选择性：

在顺式-选择性反应中，两种烯醇化方法都如预期的得到Z型烯醇，然而反应的手性化学并非受到恶唑烷酮而是甲基手性中心的控制。该法还允许手性选择的组建聚酮（一类具有反合成子的天然产物）。

现代方法与变化

现代化学方法学使羟醛反应的应用更为广泛，其常伴随使用催化量的手性配体。当反应使用少量的光学纯配体，则可诱导光学纯产物的形成，该反应称作“催化的非对称”反应。现下列催化非对称反应就可实现：

乙酰羟醛反应

前文所述手性助剂的主要局限性在于：N-乙酰酰亚胺反应不具选择性。早期的解决方法是暂时引入硫醚基团：

向山羟醛反应

向山羟醛反应是在路易斯酸，如三氟化硼或四氯化钛的催化下，硅烯醇醚对醛的亲核加成反应。向山羟醛反应并不符合齐默曼-特拉克斯勒模型。卡雷拉（Carreira）发现了一种很有用的利用硅烯酮缩醛的不对称合成法，值得注意的是该反应具有高度的对映选择性及广泛的底物适用性。

该方法常应用于非支链脂肪族醛，由于在对映面两侧的电性和手性差别较小，该底物的亲电性对于催化不对称反应的通常较弱。

向山羟醛反应

乙烯类似物（Vinylogous）的向山羟醛过程还可以形成催化非对称性反应。下图展示了仅对芳香族醛的有效反应，其机理被认为与具手性且金属-键合的二烯醇有关。

近期发现一种新型埃文斯助剂：克里明斯（Crimmins）噻唑硫酮，能够使反应的收率、非对映选择性和对映选择性都大大提高（虽然不及埃文斯的例子）。不同于早期的埃文斯助剂，噻唑硫酮对乙酰羟醛反应同样有效，且可以通过使用少量(-)-金雀花碱得到“埃文斯顺式”或“非-埃文斯顺式”加成物。该反应被认为是通过形成钛-键合六元环过渡态进行的，而该过渡态类似于埃文斯助剂

有机催化法

羟醛反应的另一个最新进展使用了手性二级胺催化剂进行反应。这种二级胺和酮反应会短暂形成烯胺，并与合适的醛进行对映选择性加成。胺与羰基化合物反应得到的烯胺（类似于烯醇）可作为亲核试剂参与反应，而后胺从产物上脱除重新进入催化循环。烯胺催化法总体都基于一些有机小分子，因此是一种有机催化。在下例中，脯氨酸对于催化三酮的环化反应非常有效：

该反应即Hajos-Parrish反应（同样还称为Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应）Hajos-Parrish条件仅需要催化量的脯氨酸（3mol%）。该反应没有非手性反应的问题，因为过渡态的烯胺中间体比酮（前体）的烯醇式更具亲核性。这种策略非常实用，因为它提供了一种简单的进行对映选择性反应的方法，而且不需要使用昂贵或有毒性的过渡金属催化剂。

值得一提的是脯氨酸-催化的羟醛反应不具有任何非-线性效应。（线性效应是指：产物对映选择性的比例直接与催化剂的光学纯度相关）。结合同位素标记得到的证据及计算化学研究，假定的脯氨酸-催化的羟醛反应机理如下所示：

假定的脯氨酸催化的羟醛反应机理

这种策略允许竞争性的双醛交叉羟醛反应。通常两醛之间的交叉-羟醛反应都是具有竞争性的，因为它们很容易聚合或进行非选择性反应而得到混合产物。第一个例子如下：

基于烯醇的羟醛加成反应会优先形成顺式产物，与此相反的是，有机催化形成的加成产物是反-选择性的。在许多实例中，有机催化条件可以非常温和而防止多聚化。然而由于两种亲电试剂都能产生烯醇化质子，为了提高选择性就必须使用注射泵缓慢滴加亲电试剂进行控制。如果其中的一种原料不具烯醇化的α氢原子或β侧链，就可以实现可控制的加成反应。

麦克米伦和同事于2004年发现了一个很好的展示不对称有机催化羟醛反应的例子，他们通过不同的方法保护碳水化合物（糖类）。传统合成己糖的方法是使用多重保护-脱保护策略，共需要8至14步完成，而有机催化法能够作用于许多相同底物，且仅用两步就可顺利完成。该反应使用了脯氨酸-催化的α羟基醛的二聚反应，然后进行几步向山羟醛环化反应完成合成。

α羟醛的二聚化反应要防止羟醛加成物进一步发生加成反应。早期的研究表明能够耐受α-烷氧，或者α-硅氧的保护基适用于此反应，因为能耐受吸电子基团（如乙酰基）的醛都不具反应性。保护后的赤藓糖产物通过向山羟醛加成，而后进行半内缩醛化化转化为四种不同的糖分子。这需要在向山加成中进行适当的非对映体控制，并且产物硅氧碳正离子会优先环化，而不是进一步进行羟醛反应。例如，葡萄糖、甘露糖、阿洛糖都可通过此法制备：

普通的羟醛反应中，羰基化合物都是进行去质子化形成烯醇。烯醇加入到醛或者酮化合物中形成醇盐，然后进行酸化和后处理。有一种更好的方法，理论上能够不需要多步操作，而可“直接”进行一步反应。其想法是利用金属催化剂在羟醛加成的过程中释放。而问题在于反应产生的醇盐比起始原料具有更强的碱性。产物和金属离子紧密键合，从而不让它与羰基原料继续进行反应。

由埃文斯发现的一种方法，是使用硅基化的羟醛加成物。一种硅试剂如三甲基氯硅烷加入反应用于代替金属离子结合醇盐，并允许金属催化剂的循环利用。该法减少了反应步数，降低了试剂消耗，使反应更经济且适用于工业领域。

一种最近由Shair发现的仿生合成法，使用β-硫酮酸作为亲核试剂。其中一半的酮酸在反应中进行了脱羧。其过程非常类似于通过聚酮合成酶来应用丙二-辅酶A。示例中的手性配体为双恶唑啉。有趣的是，芳香族和支链脂肪族醛在此例中无法很好的进行反应。

生物的羟醛反应

生物化学中的羟醛反应，如糖酵解反应的第二阶段：1,6-二磷酸果糖分解成3-磷酸甘油醛和二羟基丙酮，该反应是由醛缩酶A催化的逆向羟醛反应。又如：萜类在生物中间体甲瓦龙酸中的合成等。