足细胞病是一种肾脏病，是肾小球单位中的足细胞出现异常的疾病，是出现蛋白尿的重要原因。广义的足细胞病包括微小病变性肾病和FSGS。临床诊断足细胞病患者的定义是：临床上表现为大量蛋白尿，多伴有肾小管功能受损；光镜下肾小球病变轻微，或轻度系膜增生，伴肾小管急性损伤，免疫病理无免疫沉积物；电镜下足细胞足突广泛融合，足细胞退行性病变。

疾病概述

临床表现

发病机理

疾病概述

足细胞病是肾脏中肾小球内的足细胞出现异常的疾病。足细胞（podocyte）是位于肾小球毛细血管基底膜外侧的脏层上皮细胞，因其胞浆在基底膜表面形成伪足样突起而得名。足突之间的裂孔膜（split mernbrane）是肾小球滤过的最后一道屏障，因此足细胞损伤将导致蛋白尿出现。

肾小球内有三种固有细胞：系膜细胞、内皮细胞、足细胞。不同的病因可导致不同固有细胞的损伤，在临床上表现为不同类型的肾小球疾病。其中足细胞受损后，临床主要表现为蛋白尿，典型的表现为大量蛋白尿。由于随着对足细胞生物学研究的深入，尤其是在发现足细胞表达的一些特异性蛋白分子之后，足细胞已被认为是参与各种原发性或继发性肾小球疾病进展的关键细胞。

临床表现

原发性足细胞病常以微小病变、局灶节段性肾小球硬化以及膜性肾病的表现形式而发病。而继发性足细胞病常见于感染相关性、药物相关性、金属类药物相关性、自身免疫性、肿瘤相关性、肾移植相关性膜性肾病。

1.以微小病类型发病的临床表现。

⑴发病特点：该类型发病常见于儿童，发病高峰年龄为2至6岁；性别比，男女比为2至2.5比1。如成人发病，以30至40岁多见，男女比约为2比1。

⑵发病率：人群发病率为万分之二，占儿童肾病综合征的75%至90%以上。成人发病率为万分之一，占16岁以上原发性肾病综合征患者的15%至20%。

⑶前驱病：约三分之一患者病前有上呼吸道感染或其他感染。

⑷起病大多较急，典型病例首发症状多为明显的肾病综合征，血压正常。

⑸血尿：20%患者可见不同程度的镜下血尿，随着年龄增大，镜下血尿发病率也增加，特别是在60岁以上的患者中，由于肾间质炎症、纤维化、血管病变，镜下血尿的发病率更高，但肉眼血尿罕见。

⑹蛋白尿：严重病例中，24小时尿蛋白可超过40克。儿童中尿蛋白是典型的高选择性蛋白尿，主要包括清蛋白及极少量大分子蛋白，如IgA、巨球蛋白C3；成人则表现不一，60岁以上的老年患者的微小病病型肾病，可表现为非选择性蛋白尿，而且常伴有高血压和GFR下降。

2.以局灶性节段性肾小球硬化型发病形式足细胞损伤后的临床表现。

原发性局灶节段性肾小球固有细胞硬化症，主要是由于肾小球血流动力学的异常导致足细胞损伤。该类病人中存在着体液免疫与细胞免疫的损伤因素。

该类型病人的临床表现：可发生任何年龄，但以青年为主，也可发生在儿童，人群发病率为万分之一，男性多于女性。

临床表现为持续性蛋白尿，以白蛋白为多见，典型病例以肾病综合征形式起病，约占50%，占原发性肾病综合征5%至20%。蛋白尿越多预后较差。

有50%至60%的患者有血尿；有高血压和固有细胞功能损害者从10%至50%不等。

3.以膜性肾病形式发病的足细胞损伤后的临床表现。

以膜性肾病形式发病的患者，主要是以大量蛋白尿或肾病综合征为主要临床表现。以足细胞损伤为主伴有肾小球基底膜均匀性增厚，弥漫性足细胞下免疫复合物沉积，不伴有明显细胞增生具有独立特性的肾小球疾病的病理特点。根据导致足细胞损伤的病因和发病机理不同，可分为原发与继发两大类型。其临床表现为：

⑴发病特点：可发生于任何年龄，以成人多见，高发年龄为35至40岁，约占成人原发性肾小球疾病的10%，占成人肾综中的20%至30%

⑵发病率：国内资料统计显示：以原发性膜性肾病形式发病的占所有原发性肾小球疾病的8.8%至11.6%。男性为女性的2倍。

⑶起病特点：起病隐匿，少数有前驱感染。

⑷蛋白尿：15%至20%以无症状性蛋白尿为首发症状，60%至80%表现为肾病综合征，均为非选择性蛋白尿。

⑸血尿：成人镜下血尿约占60%，儿童可有肉眼血尿。

⑹尿沉渣检查：出现管型尿，少见卵圆形的脂滴，颗粒管型，透明管型和脂肪管型，但红细胞管型很少见。

⑺血压变化：早期血压可正常，随着病程进展，约50%的患者出现高血压，可随病情缓解而消失。

⑻水肿：有80%足细胞损伤的病人有浮肿。

⑼免疫指标：患者血内可查到免疫复合物，但无特异性抗原，补体水平正常，若补体水平下降应考虑为继发性对足细胞损伤。

⑽肾脏固有细胞功能变化：早期患者各固有细胞功能可正常。约50%的原发足细胞损害，患者可多年保持大量蛋白尿或表现为肾病综合征，而对肾小球各固有细胞功能无太大影响，有25%的患者其足细胞损伤可有自然缓解趋势，只有25%的足细胞损伤患者会进展为固有细胞功能衰竭。

发病机理

足细胞是肾小囊脏层上皮细胞，附着于肾小球基底膜（GBM）的外侧，连同GBM和毛细血管内皮一起构成了肾小球血液滤过屏障。足细胞特殊的解剖性质，使得其体内研究较为困难；又由于正常成年人体的肾脏足细胞是一种终末分化细胞，体外培养的原代细胞不能增殖，所以过去的足细胞体外研究工作开展得很少。直到20世纪90年代中期用转基因的方法建立了条件培养的永生代小鼠足细胞系，才使得对足细胞结构性质的认识及其在肾小球疾病中的作用及机理的研究取得了突破性的进展。

足细胞是肾小球滤过膜的一道重要屏障。它不仅参与构成滤过膜的机械屏障和电荷屏障，而且在维持肾小球毛细血管襻的正常开放、缓解静水压的冲击力、合成肾小球基底膜（GBM）基质以及维护GBM代谢平衡中起重要作用。此外，足细胞还分泌血管内皮细胞生长因子（VEGF），调控内皮细胞功能。因此，足细胞损伤不仅带来自身功能与结构异常，结构破坏和肾小球硬化的发生。

足细胞在GBM上的稳定附着和发挥正常功能是靠一组足细胞相关蛋白来维系的。根据足细胞相蛋白分布和功能的不同，可将其分为裂孔膜蛋白、顶膜蛋白、骨架蛋白和基底膜蛋白。

裂孔膜蛋白构成的裂孔膜复合体保证了滤过膜屏障作用。顶膜蛋白多为一些带负电荷的分子（如podocalyxin），是滤过膜电荷屏障的主要成分。骨架蛋白则在维持足突正常结构中起关键作用，而基底膜蛋白功能异常将直接影响足细胞在GBM上的锚锭和它的稳定性。虽然，上述四组分子功能各异，但是，它们又相互影响，往往一个环节受损会连带影响向其他部位分子的功能。因此，不论是裂孔膜蛋复合体的解离，顶膜区电荷屏障的削弱，还是细专骨架蛋白结构的破坏以及足细胞附着力的减弱，三者中任何一个环节受损都将导致足细胞病变。很多原因可以导致足细胞损伤，它们的作用方式不同，引发的病变也不同。

微小病变性肾病和FSGS患者足细胞足突广泛融合是其超微结构的主要特点。足突融合首先表现为三突宽度增加，裂孔消失。融合的足突与GBM粘连，足突下间隙面积减小，肾小球滤过率（GFR）下降。除了足突融合外，足细胞损伤有3种表现形式：①细胞发生退行性变，数目减少，导致硬化性。在损伤因素持续存在的情况下足细胞出现微小病变性肾病及局灶节段性肾小球硬化。细胞肥大，伴细胞器肥大，胞饮小体增多。足细胞脱落，足细胞数目减少。残存的足细胞代偿性工作，这种长期应激状态将加速足细胞的损伤和脱落，从而使GBM裸露。裸露的GBM不仅可以与其毗邻的毛细血管襻发生粘连，而且，还将与包曼囊壁粘连。上述病变的进行性发展，最终导致球性硬化。裸露的GBM与包曼囊壁粘连带来的另一个后果是原尿无法正常进入尿囊腔经尿极排出，而是向包曼囊壁内渗透，使包曼囊壁分层。该现象称为尿液的反向渗漏。这种情况将带来两个后果，其一是肾小球滤过液沿分层的包曼囊壁向周边延伸，可扩展至肾小球旁器，加重肾小球血管极的病变。向尿极扩展的结果可导致小球与近端小管连接处狭窄，甚至出现肾小球与肾小管分离，即所谓无肾小管的肾小球，造成整个肾单位废弃。另一个后果是，原尿可以通过GBM与包曼囊壁粘连处渗人肾间质，原尿中大量的蛋白质以及炎性因子碍触发问质局部的炎症反应，加速肾小管间质病变及纤维化。②壁层上皮细胞反应性增生。足细胞在致病因素刺激后可以反应性地出现大量微绒毛，这类微绒毛结构在向尿囊内延伸的过程中可与壁层上皮细胞接触，刺激壁层上皮细胞增殖。此外，很多致病因子，如活性氧和蛋白水解酶等，在导致足细胞损伤的同时，往往也破坏了GBM的完整性，血浆成分渗漏入包曼囊腔内也将刺激壁层上皮细胞增殖，出现“新月体样病变”，阻塞包曼囊控，挤压毛细血管襻，造成肾小球硬化。③足细胞去分化，细胞增殖，导致塌陷型FSGS的发生。成人足细胞是一个终末分化的细胞，其增殖能力很低。一些特殊病因，如病毒感染可以导致足细胞去分化，重获增殖能力。研究发现在这种情况下正常足细胞标志性蛋白丢失，反应细胞增殖的标记物表达增高，细胞增殖，细胞形态也相应发生变化，胞体变圆，细胞与GBM的附着力下降，易脱落至包曼囊腔中。这种患者尿液中可以发现脱落的足细胞。有学者根据足细胞损伤机制不同，将足细胞病分为足细胞数目正常；足细胞数目减少和足细胞数目增加。

值得指出的是，足细胞病变固然是FSGS病变形成的核心，但是在这个过程中也伴随着壁层上皮细胞、GBM和内皮细胞的受累，它们的功能异常加重了病变的形成和进展。

虽然，FSGS病变主要在肾小球，但是突出的肾小管间质病变同样是FSGS的一个特点。肾小管间质病变形成与下列因素有关：①大量蛋白尿致肾小管上皮细胞损伤；②肾小球节段硬化，尤其是血管极硬化性病变致出球小动脉狭窄，相应肾单位缺血性损伤；③肾小球毛细血管襻与包曼囊壁粘连使尿液反渗入肾问质，触发问质炎症反应。此外，一些导致足细胞病变的因素可能也同时直接攻击了肾小管上皮细胞（如有机溶剂等），使其功能和结构发生改变，进而触发后续的问质病变以及问质纤维化。研究发现，在一些早期FSGS患者肾活检标本中发现近端和远端肾小管出现异常的凋亡信号，而且其出现与患者的预后直接相关。