简介

研究方向

主要主持项目

主要研究成果

论文、专著、专利

最近代表性论文

科研奖励

对行业贡献

国际合作和交流

简介

张奕华，教授、博士生导师，中国药科大学学位评定委员会、学术委员会、职称评定委员会委员，原中国药科大学新药研究中心负责人，享受国务院政府特殊津贴。中国药学会药物化学专业委员会委员，国家863计划和国家自然科学基金评审专家，中国药学年鉴、药学学报、中国药物化学杂志、国际药学研究杂志、中国药科大学学报等编委，Journal of Medicinal Chemistry,Current Medicinal Chemistry, EuropeanJournal of Medicinal Chemistry, Bioorganic & Medicinal Chemistry等杂志特邀审稿人。1989年赴瑞典Lund大学留学，师从诺贝尔化学奖评审委员会主席SaloGronowitz教授，1994年获PhD学位；1994-1997年为美国Virginia大学博士后，导师是著名药物化学家沈宗瀛（TYShen）教授；1997年学成回国。

研究方向

基于信使分子调控的新药研究。将生命科学的前沿领域和生物技术的最新成就与创新药物紧密联系，重点研究一氧化氮（NO）供体型抗肿瘤、心血管、神经退行性等方面的创新药物。

主要主持项目

序号　项目名称　经费（万元）　项目来源　负责人

1　新型抗肝癌候选药物ZCVI4-2的研究　145　重大新药创制　赖宜生 张奕华

2　新型抗动脉粥样硬化药物ZLJ-601的研究 　141　重大新药创制　赖宜生 张奕华

3　新型抗血栓和脑缺血候选药物ZJM-289的研究　149　重大新药创制　季 晖 张奕华

4　新型抗阿尔茨海默氏病药物的设计、合成和生物活性研究　30　国家自然科学基金　张奕华

5　新型AMD治疗剂ZX-5的不对称合成及分子生物学研究　30　国家自然科学基金　张奕华

6　新型AMD治疗剂ZX-5的分子机理研究　30　国家自然科学基金　徐寒梅 张奕华

7　新型非甾体抗炎药ZL8的研究　23　国家自然科学基金　张奕华

8　二硫戊环类化合物的合成及NOS/PAF双重抑制活性　12　国家自然科学基金　张奕华

9　喹诺酮系列原料药绿色合成技术集成与示范　27　国家支撑计划子课题　张奕华

10　新型靶向性抗肝癌药物的设计、合成和生物活性研究　6　教育部博士点基金　张奕华

11　新型抗肝癌药ZCVI4临床前研究　239　长三角科技攻关基金　张奕华

12　塞曲司特及其片剂的研究　120　新药研制基金　张奕华

13　美洛昔康及其片剂的研究　60　新药研制基金　张奕华

14　双氯芬酸偶联衍生物的合成及抗炎作用　40　新药研制基金　张奕华

主要研究成果

1. 发展了具有靶向作用的NO供体合成新技术

本课题组创造性地将具有NO吸附、活化作用的纳米材料应用于具有靶向作用潜力的NO供体偶氮鎓二醇盐的合成中，该法不需文献报道的高压、低温、特殊设备等条件，可制备结构多样性的偶氮鎓二醇盐。此项成果受到国内外同行高度关注和重视。加拿大阿伯特大学(Universityof Alberta) Edward E. Knaus 教授等高度评价了这项技术，并认为这种偶氮鎓二醇盐合成新技术将为靶向性NO供体型药物的研究带来革命性变化。(Chem Commun, 2009, 13: 1763-1765)（发明专利：ZL200810020204.6）

2. 提出了研究靶向性NO供体型抗肿瘤药物的新思路

研制高效、低毒、靶向性强的抗肝癌药物是一项极具挑战性的课题。本课题组基于肝病治疗药物齐墩果酸(OA)具有一定的肿瘤活性，且给药后主要在肝脏分布、代谢等特点，利用肿瘤细胞高度或过度表达的酶、转运蛋白、受体等作为靶标，采取多种靶向策略对NO供体偶氮鎓二醇盐进行针对性的化学修饰，继而设计、合成了一系列结构新颖的NO供体型OA衍生物。发现一些化合物能选择性地在肝肿瘤细胞内释放较大量的NO，诱导肿瘤细胞凋亡，而不伤害正常肝细胞，显示了特异性的肝肿瘤细胞毒性作用。其中活性最强的ZCVI4-2（10mg/Kg）体内抑瘤率高达76%。ZCVI4-2在有效剂量(<12.5 μM) 范围内对正常肝细胞的生长未见显著影响。NO释放试验显示，ZCVI4-2在人肝癌细胞HepG2中的NO释放量明显高于在正常肝细胞中的释放量(约3倍)。这一结果对ZCVI4-2选择性的抗肝癌作用进一步提供了依据。凋亡机制研究表明，ZCVI4-2通过作用于凋亡相关的关键因子，如增强Caspase-3活性，上调Bax表达，下调Bcl-2而激活凋亡通路，从而产生促凋亡效应。ZCVI4-2已作为十一五重大专项的候选药物，正在深入进行研究。（J Med Chem, 2008, 51: 4834-4838；Org Biomol Chem, 2010, 8: 632 – 639） （发明专利：ZL 200810196043.6）

3. 发现了合成五环三萜-13,28-内酯化合物的新途径

在研究NO供体型齐墩果烷类抗肿瘤药物时，发现了脱氢剂DDQ可介导五环三萜-13,28-内酯的合成。该法反应条件温和，不会破坏结构上对氧化剂敏感的基团和具有活泼氢的基团，操作简单、收率较高、副反应很少，易于后处理。更重要的是，该法不仅适用于刚性结构的底物，而且也适用于柔性结构的类似物。通过化学（自由基DDPH介导的化学反应鉴别）、物理（X衍射、ESR谱测定）及过渡态中间体（烯醇）捕捉等多项深入研究，证明了该类内酯的形成经历了自由基离子机制。（Chem Commun, 2011, 47: 9495-9497）（发明专利：ZL201010580457.6）

论文、专著、专利

在国内外学术期刊（J Med Chem, Org Biomol Chem，Chem Commun，Org Lett，J Org Chem等）上发表论文200多篇（SCI论文近80篇），作为副主编或参编出版《药物化学》、《药物化学进展》、《药物化学—回顾与发展》等专著和教材8本。作为第一发明人申请新药发明专利18项，其中11项已获得授权。

最近代表性论文

1. Ding Y, Huang Z, Yin J, Lai Y, Zhang S, Fang L, Zhang Z, Peng S, Zhang Y*. DDQ-promoted dehydrogenation from natural rigid polycyclic acids or flexible alkyl acids to generate lactones by a radical ion mechanism. Chem. Commun. 2011, 47, 9495-9497. (IF 5.8)

2. Ling Y， Ye X， Zhang Z，Zhang Y*, Lai Y，Ji H, Peng S，and Tian J. Novel nitric oxide-releasing derivatives of farnesylthiosalicylic acid: synthesis and evaluation of anti-hepatocellular carcinoma activity. J. Med. Chem.2011,54, 3251-3259. (IF 5.2)

3. Fang L, Jumpertz S, Zhang Y, Appenroth D, Fleck C, Mohr K, Trankle C, Decker M. Hybrid molecules from xanomeline and tacrine: enhanced tacrine actions on cholinesterases and muscarinic M(1) receptors. J. Med. Chem. 2010,53, 2094-2103. (IF 5.2)

4. Huang Z, Zhang Y*, Fang L, Zhang Z, Lai Y, Ding Y, Cao F, Zhang J and Peng S. Nanometer-sized titanium dioxide-catalyzed reactions of nitric oxide with aliphatic cyclic and aromatic amines. Chem. Commun.2009, 13, 1763-1765. (IF 5.5)

5. Wang B, Lu B, Jiang Y, Zhang Y, Ma D. Assembly of isoquinolines via CuI-catalyzed coupling of beta-keto esters and 2-halobenzylamines. Org. Lett.2008, 10, 2761-2763. (IF 5.1)

6. Fang L, Appenroth D, Decker M, Kiehntopf M, Roegler C, Deufel T, Fleck C, Peng S, Zhang Y*, Lehmann J. Synthesis and biological evaluation of NO-donor-tacrine hybrids as hepatoprotective anti-alzheimer drug candidates. J. Med. Chem.2008, 51, 713-716. (IF 4.9)

7. Chen L, Zhang Y*, Kong X, Lan E, Huang Z, Peng S, Kaufman DL, and Tian J. Design, synthesis and anti-hepatocellular carcinoma activity of nitric oxide-releasing derivatives of oleanolic acid. J. Med. Chem.2008, 51, 4834-4838. (IF 4.9)

8. Fang L, Appenroth D, Decker M, Kiehntopf M, Lupp A, Peng S, Zhang Y*, Lehmann J. NO-donating tacrine hybrid compounds improve scopolamine-induced cognition impairment and show less hepatotoxicity. J. Med. Chem.2008, 51, 7666-7669. (IF 4.9)

科研奖励

享受国务院政府特殊津贴

获国家医药局科技进步三等奖2项

获国家科技成果证书1本

获江苏省医药局科技进步二等奖1项

获南京市人民政府科技进步二等奖1项

获南京市医药总公司科技进步一等奖1项

对行业贡献

发明了靶向作用的NO供体偶氮鎓二醇盐合成新技术

发展了靶向性NO供体型抗肿瘤药物研究的新方法

发明了内酯合成的新方法，不仅为具有刚性结构的五环三萜-13,28-内酯，而且也为柔性结构的其它内酯提供了一种简便、实用的制备途径

获得国家新药创制重大专项基金资助的候选药物3个

获得国家新药证书6本

国际合作和交流

近年来, 与美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)、德州农工大学(A & M Univ.)、弗吉尼亚大学(Univ. of Virginia)以及德国耶那大学（Friedrich-Schiller-University Jena）就NO供体型创新药物研究建立了科研合作关系。自2000年以来，张奕华共应邀参加11次国际学术会议，其中9次做口头学术报告。

2006年, 美国UCLA的田季德(JideTian) 博士与本课题组合作, 申请到美国NIH联合研究项目1项(P.INIH research grant: “A Derivative of Oleanolic Acid: Anti-HCC Activity”,CA116846)

2007年6-7月应德国学术交流服务中心(GermanyAcademic Exchange Servic和德国耶那大学(Friedrich-Schiller-University Jena) 药学院院长Jochen Lehmann教授邀请，张奕华对德国进行了友好访问。在耶那大学介绍了课题组研究NO供体药物的最新进展，并就进一步学术合作及双方感兴趣的NO供体型抗AD药物研究进行了富有成效的讨论。此外，还在柏林参加了Tetrahedron杂志建刊50周年大型学术研讨会，与国际同行进行了学术交流。