Citrin 缺乏症是由SLC25A13基因突变引起的一种常染色体隐性遗传性疾病。 Citrin作为一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白，在尿素合成以及NADH的转运中发挥重要作用。Citrin缺乏症包含成人发作Ⅱ型瓜氨酸血症（CTLN2）及Citrin缺乏所致新生儿肝内胆内淤积症（NICCD）两种不同临床表型，最初发现于日本，目前认为是一种多种族疾病。

Citrin是一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体(Aspartate/ Glutamate Carrier, AGC)蛋白，在尿素循环及其他代谢过程中发挥重要作用。Citrin缺乏症包含成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症(Adult Onset Type Ⅱ Citrullinemia , CTLN2)和Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症( Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency, NICCD)两种不同表型，为常染色体隐性遗传。

1. NICCD和CTLN2概述

NICCD 和CTLN2均由SLC25A13基因突变导致Citrin缺陷，但临床表现差异大，故分开概述。

1.1 CTLN2的定义及临床表现

1968年Miyakashi等报道CTLN2，该病发病较迟（11～79 岁），故称为成年发作瓜氨酸血症Ⅱ型。临床主要有突发意识障碍、精神错乱等肝性脑病表现，实验室检查有肝功能损害及高氨血症，肝脏特异性精氨酸琥珀酸合成酶活性下降。发病前多有应激、感染、酒精或大量蛋白摄入等诱因，病情进展迅速，半数以上初次发作后存活不超过17个月，最终多死于脑水肿。患者多有嗜食豆类、花生等，厌食碳水化合物的饮食倾向。

1.2 NICCD的定义及临床表现

2001年Ohura等发现了伴有高氨血症及半乳糖血症的肝内胆汁淤积患儿存在SLC25A13基因的突变，故将本病定义为Citrin缺乏导致的新生儿肝内胆汁淤积症。NICCD多于生后数月内发病，最常见表现为黄疸、血瓜氨酸升高以及脂肪肝，此外还有半乳糖血症、低蛋白血症、出血倾向、低血糖以及甲胎蛋白明显升高，可有瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸等多种氨基酸升高 。早期检测并发现瓜氨酸升高对确诊有重要意义，但并非所有NICCD患者均有瓜氨酸的升高。近来研究发现患儿有“Chubby Face”表现，面部丰满指数显著高于正常同龄儿，提示其面部特征也可作为参考诊断指标。NICCD患儿症状多在1岁内消失，各项生化指标亦随之趋于正常，此时患者的确诊只能通过基因诊断或淋巴细胞及皮肤成纤维细胞的Citrin免疫杂交来明确。部分NICCD患儿仍留有易疲劳等非特异性症状，少数有胰腺炎、高脂血症和癫痫样发作，2岁起饮食有明显嗜食豆类、花生等，厌食甜食及谷类的饮食倾向，极少数需肝移植治疗。

1.3 NICCD与CTLN2的发病率及转归

Citrin缺乏症最初见于日本，近年来在中国、韩国、以色列、捷克、英国和美国等相继发现，不同地区发病率明显不同。Kobayashi发现SLC25A13基因突变杂合子携带率在东亚各国分别为：日本1/69,中国1/79，韩国1/50，提示Citrin缺乏症在东亚广泛存在，其他地区发病率明显降低。研究表明日本人群中NICCD发病率与计算的纯合子比率基本一致，为1/17,000-34,000，男女发病率无明显差异，而CTLN2发病率仅为1/100,000-230,000，男女发病率比为7:3。

多数NICCD患儿通过代偿适应临床症状可自行缓解，但部分患者在十几年后失代偿发展为CTLN2，已有报道证实CTLN2患者婴儿期存在NICCD典型症状。但CTLN2发病率明显低于SLC25A13基因突变纯合子比率，其原因部分可能与患者因肝肿瘤、胰腺炎或高脂血症等忽略了原发病的诊断，或被误诊为精神性疾病，也可能与NICCD患儿症状缓解后终生未再发病有关。但至今对Citrin缺乏症的转归以及哪些因素可使NICCD发展为CTLN2尚不明确。

希特林缺陷症

一.概述

希特林蛋白缺乏症是一类包含成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症和希特林蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症两大疾病的常染色体隐性遗传性疾病.本病致病基因 SLC25A13位于染色体7q21.3,编码的蛋白质称希特林蛋白.目前研究表明,希特林蛋白的功能主要是作为线粒体中天冬氨酸/谷氨酸载体. SLC25A13基因异常可导致所编码的希特林蛋白缺乏和成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症或希特林蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症的发生.希特林蛋白缺乏症最初在日本发现,但近年来在中国、韩国、越南、以色列、捷克、美国和英国等也相继发现, 并呈种族差异,提示本病可能在全球范围内广泛存在.

我国去年发现首例新生儿希特林缺陷症病例，至今已发现40余例。

二.地域性

希特林缺陷症的地域性十分明显。在长江以南地区，大约每48人中就有一个人携带突变基因，而在长江以北，大约每760人中才有一人携带变异基因。

三.遗传

希特林缺陷症属于遗传性基因疾病。生出的孩子患有希特林缺陷症，很可能遗传给下一代。但是会导致希特林缺陷症的变异基因属于隐性遗传，只有父母生上都携带有变异的基因，生出的孩子才有四分之一的几率会患上希特林缺陷症。

四.症状

最初的表现会类似于新生儿黄疸，但与新生儿黄疸不同的是：新生儿黄疸的肤色是亮黄色，而且经过去黄疸治疗，皮肤上的黄色去褪去。但是希特林缺陷症的孩子肤色呈暗黄色，经过一般的去黄疸治疗，皮肤上的黄色无法褪去。而且希特林缺陷症会带来很多不属于新生儿会患的的肝脏疾病，如严重脂肪肝，肝硬化等。

五.日常生活

患有希特林缺陷症的婴儿由于肝脏失去了对碳水化合物的代谢功能，所以不能用母乳喂养，这样反而会因为从母乳中获得过多的碳水化合物而加重病情。所以患有希特林缺陷症的婴儿，在小时候只能吃为这类病人特制的食物，但是等到年龄大一些事，肝脏的代谢功能发育完全后，可以放开胃口。