未分化关节炎(undifferentiated arthritis，UA)曾经被人们称为“未定义的关节炎”、“血清阴性的少关节炎”、“未分化血清阴性多关节炎”、“HLA-B27相关性关节炎”等等。人们以“早期关节炎”、“早期类风湿关节炎(RA)”或“UA”称呼可能发展为RA的患者，也用于称呼已经确诊为RA的早期。迄今没有一个公认的定义、诊断和治疗模式。

1 基本概念

迄今对UA尚无统一的认识。大多认为出现外周关节炎而不符合任何其他关节炎分类标准者可考虑为未分化关节炎，但应排除是否为某些结缔组织病的早期表现。Verpoort等[1]认为UA是一种隐匿持久的致病因素引起，不符合ACR的RA分类标准。据统计，1年内从UA转变为RA的患者由6%至55%不等，这种比例差异很大程度上与研究者使用的分类标准不同有关，与所使用的UA与RA定义不同有关，某些研究假设一部分UA患者是急性发作RA患者的早期阶段。Helm-van等 [2]对1 000例发病时间在2周内的关节炎患者进行分类，只有10%符合RA分类标准，约1/3被诊断为UA，而且这些UA部分可自然缓解，1/3发展为RA，其余的依然未分化或者发展为其他风湿性疾病。Visser等[3]研究发现15%的持久性关节炎或侵蚀性关节炎不能按照1987年ACR的RA分类标准进行分类，因而称之为UA。他们认为ACR的RA分类标准，缺乏明确的病因学、病理生理学或流行病学为基础，对UA不适合使用。

2 病因和发病机制

2.1 感染 Zeidler等[4]于1984年建立了一个病程少于1年的早期关节炎门诊，发现大部分患早期关节炎且不能被明确分类的患者，可能是已知某种疾病的早期表现或未知疾病的表现。他对226例患者的近期感染史(病程小于4周)进行调查，结果约一半患者有感染史，主张加强微生物学检查。Proudman等[5]观察到几乎50%的多关节炎病例于12周内可以自然缓解，认为一些自限性关节炎可能是病毒感染引起的，如细小病毒B19、风疹病毒及其疫苗、肝炎病毒B和C、罗斯河病毒、Barmab森林病毒等。Bokarewa等[6]认为病毒感染导致侵蚀性关节炎病变可能与Survivin蛋白表达异常有关，并且Survivin可以作为预测关节破环和预后不良的独立危险因素。病毒感染导致宿主暴露于病毒ds-RNA，继而触发RNA依赖的蛋白激酶和磷酸次黄嘌呤核苷酸3-激酶活化，促进滑膜细胞增殖并抑制其凋亡，从而加重关节炎症。

2.2 遗传 Johansson等[7]比较了92例早期RA患者和368例健康对照者的PTPN22 1858T等位基因携带情况，发现二者携带此基因的频率有明显差异。此外，还发现与早期RA相关的其他基因，如编码瓜氨酸蛋白酶亚型的肽基精氨酸脱亚胺酶4。在日本和韩国等亚洲人群中均与早期RA易感性有关[8]。说明遗传因素通过基因-基因相互作用和基因-环境相互作用等途径对RA及UA易感性产生影响[9]。UA的发病原因目前认为是多源性的，具体原因有待进一步研究。

3 临床表现

大多数UA患者以隐匿的方式起病，出现掌指关节、腕关节等四肢关节肿痛、僵硬，有些患者可能有感染等诱发因素。可以仅有关节肿痛症状也可以伴有关节外表现，如全身不适、疲劳等。可单关节起病或多关节同时起病，大多为四肢小关节也可以是膝、肘等大关节。病程数周至数年不等，可以进展为RA、系统性红斑狼疮(SLE)、强直性脊柱炎(AS)、骨性关节炎、反应性关节炎等，部分患者随访数十年依然不符合ACR中RA的分类标准，也有部分患者自然缓解或多年症状没有变化[1]。

4 早期诊断

迄今尚无统一的诊断标准。Schumacher [10]在他的研究中将UA定义为至少一个关节肿或痛，并有炎性指标异常，包括血沉(ESR)增快，或C 反应蛋白(CRP)升高，周围血白细胞计数增多，或类风湿因子(RF)阳性，同时必须排除晶体性关节炎及其他疾病关节症状存在的可能。

Raza等[11]通过对早期滑膜炎患者滑液中的T细胞表型，巨噬细胞和细胞因子、趋化因子相关的间质细胞进行分析，对初步诊断为RA患者的免疫和间质变化过程进行研究。采集病程≤3个月的炎性关节炎患者的滑液，以急性结晶型关节炎、确诊的RA和骨性关节炎患者的滑液为对照，3个月后与对照组相比，发展为RA的早期关节炎患者其T细胞、巨噬细胞和细胞因子(IL-2，IL-4，IL-13，IL-17，IL-15，成纤维细胞生长因子，表皮生长因子)相关的间质细胞的水平明显升高。而且这种细胞因子特点不存在于确诊RA患者的血清中。

目前尚缺乏敏感的、特异的UA诊断标准，为此进一步综合检查如影像、滑液检查、滑膜活检都是必要的。奥地利Hassfeld等[12]和Cordonnier等[13]对不能分类的早期关节炎患者检测抗RA33抗体，分别发现27%和28.6%的RA可在确诊前即为抗RA33阳性，提示其较好的预测价值。聂红等[14]研究表明，部分抗RA33抗体阳性而临床难以诊断为RA的患者，经随访1～3年后表现为肯定的RA。

研究表明抗RA33/36抗体、Sa抗原抗体系统、抗角蛋白抗体、抗核周因子抗体在RA诊断中具有一定价值，但在UA诊断价值尚有待于进一步研究证实。

刘庆中等[15]对112例UA患者用 ELISA和速率散射比浊法进行血清中抗CCP抗体检测，并进行随访，探讨抗CCP抗体在预测UA向RA发展的价值。结果发现，抗CCP抗体对RA预测的敏感性为73.3%，特异性为 92.6%，阳性和阴性预测值分别为 91.7%和75.7%，提示抗CCP抗体诊断早期 RA具有良好的应用价值。同时对RF的预测价值进行评价，结果显示，其特异性、阳性和阴性预测值都明显劣于抗CCP抗体，且与抗CCP抗体没有相关性。研究表明C反应蛋白与抗CCP抗体之间具有弱相关性。

吴茂春等[16]对130例UA患者进行抗CCP抗体检测，研究表明，56例抗CCP抗体阳性患者最终诊断为RA，另74例阴性患者正在继续随访中。

郭大文等[17]对诊断不明的未分化关节炎患者随访3年，发现39%的患者发展为RA，其中93.8%的抗CCP抗体阳性患者和23.7%的阴性患者3年中发展为RA，抗CCP抗体阳性是RA发生的高危因素。从UA向RA发展的过程中，抗CCP抗体逐渐出现，可能参与RA病理进程，与严重的骨质破坏相关。他们还发现，随着符合ACR标准的项目数增多，抗CCP抗体阴性UA患者发展为 RA的风险也增大。而抗CCP阳性UA患者仅有1项符合ACR标准时，RA的符合率即达75%;超过2项时，全部抗CCP 抗体阳性UA患者均发展成 RA，证实抗CCP抗体在 RA发病前至少3年即可测出，提示仅有1项符合ACR标准时即应检测抗CCP抗体，阳性患者应视为罹患RA的高危人群。因此抗CCP抗体对RA发病具有重要预测价值，是早期诊断RA的良好指标。

欧洲一些国家成立了早期关节炎门诊，提出病程大于12周、RF阳性、ESR加快、DW4/DW14基因型者发展为RA的风险高。另一项统计数字显示，病程大于12周是判断发展为RA的重要指标。还有人提出了早期RA的大体筛选标准，即当患者就诊时出现了以下任何情况，如≥3个关节肿胀、跖趾关节/掌指关节肿痛、晨僵≥30 min，应做进一步相关检查，确诊是否患有早期RA。在2003年ACR大会上，Olivier等报道他们对314例UA患者进行了长达1年的随访，这些患者均至少有2个关节肿胀，且持续4周以上，病程小于6个月，未用改变病情抗风湿药 (disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)和激素治疗。1年后被确诊为RA的176例，非RA而患其他风湿病者138例。结果显示预测RA的独立参数是抗CCP抗体、关节肿胀数、握力和AKA阳性，最好的预测指标为抗CCP抗体。

5 治疗及预后

一般治疗

⑴宣传防病知识、保护关节：首先要让患者对该病有所认识，体育锻炼要循序渐进，防止关节过度运动和负重，避免关节机械性损伤。严重时应制动或石膏固定，以防畸形。减轻体重，使用把手、手杖以减轻受累关节负荷。与职业有关者，应调换工作。进行有关肌肉群的锻炼，可保持和改善关节活动，以增强关节的稳定性。

⑵物理疗法：热疗、水疗、红外线、超短波、电刺激等均可增强局部血液循环、缓解肌肉紧张，减轻疼痛等症状。牵引疗法对颈椎病神经根型患者效果较好，可以松弛肌肉，缓解疼痛，并能防止神经根相邻的组织形成粘连，但须在专科医生指导下进行。

⑶推拿和中药：祖国医学的推拿、针灸治疗在减轻关节炎症状方面有明显效果。中药帖剂可活血止痛，有时亦有良效

Symmons等[18]观察3 500例接受DMARDs治疗的UA患者，认为有持久性关节炎趋势的患者应尽早开始DMARDs的治疗(最好在最初12周内进行)。若患者对DMARDs的反应差应及早转为生物治疗。经观察效果显著，很多患者完全缓解，或没有发展为明显的残疾或放射学异常，若患者对DMARDs疗效差，其预后也欠佳，需要设计个体化治疗方案。下列因素均影响这部分患者的缓解：年龄、性别、社会地位、个人习惯(吸烟、饮酒、节食、锻炼)、心理因素(应对策略)、遗传因素(严重关节炎同病者)、特殊的因素(吸毒、戒毒方式、效果、患者间对疗效的讨论)等。他们建立了自己的“治疗前缓解标准”即在患者未接受DMARDs或类固醇治疗情况下，过去的3个月无关节软组织肿胀;和“治疗后缓解标准”：患者接受DMARDs治疗后3个月无关节软组织肿胀。观察3年中，32%的关节炎患者得到了缓解，18%的患者发展为RA，11%的患者在随访了1～3年后无关节软组织肿胀认为是完全缓解。在病因相关性分析中得知，有3个基础变化对于缓解是非常重要的独立预测指标：RF阴性，少于6个关节肿胀和无踝关节肿胀。

Machold等[19]认为越来越多的证据证明早期DMARD治疗效果好，但是如何确定治疗方案未达成一致意见，他们同时发现少数患者接受DMARD治疗者比未接受或在疾病12个月后才接受DMARD治疗者放射学结果差，因此疗效受多种因素影响，如年龄、性别、晨僵持续时间、RF、健康评估问卷(HAQ)、CRP、和肿胀关节数，经过分析认为早期(小于病程6个月)治疗可以得到明显疗效，而对于没有关节放射学表现症状较轻的患者，至少在诊断后一年接受治疗。关节炎症状持续超过12周大多就不会自然缓解，很多患者发展为RA，有明显初期表现的患者得益于早期DMARD治疗，甚至较迟的治疗也发挥作用。生物制剂特别是抗TNF单克隆抗体可以增加疗效。

6 转归

Harrison等[20]给自然缓解下的定义为：在未用药的情况下患者症状消失3个月以上。他们研究了358例UA患者其自然缓解率为13%至55%。影响UA自然缓解的因素有：HLA-DR4的出现，缺乏抗CCP抗体，类风湿因子阳性。Emery等[21]对800例早期关节炎患者已观察3年以上，95%患者接受DMARD治疗，病程大于6个月时已有骨质丢失，经治疗后骨质丢失也受到抑制。病程最初2年内手骨丢失可高达30%。

未分化关节炎可以是自限性的或发展为RA、SLE、AS、骨性关节炎、反应性关节炎等，部分患者随访数十年依然不能明确分类，或多年症状没有变化[1]。

“未分化”给我们的思考有：①在一种疾病的典型症状表现出来之前，这些患者提示了某已知类型的关节炎;②是某个未分化的或者顿挫型的疾病，不发展为典型的某个明确的风湿性疾病;③是一个重叠综合征，不能被分类为单一的风湿病;④不明原因的关节炎，其原因需要未来进一步探索。因此，坚持长期系统随访是极其重要的。

【参考文献】

[1] 聂红，马宝骊，谭魁麟，等.含RA33核抗原的提取及在检测类风关自身抗体中的应用.上海第二医科大学学报，1999，19(3)：268-269.

[2] 刘庆中，支晓阳，张文辉，等.抗-CCP抗体对未分化关节炎向类风湿关节炎发展的预测价值.安徽医学，2006，27(4)：275-277.

[3] 吴茂春，郑丽花，陈勇，等.抗-CCP抗体检测在未分化关节炎鉴别诊断中的意义.现代诊断与治疗，2008， 19(2)：78-79.

[4] 郭大文，王晔，高红华，等.抗环瓜氨酸肽抗体对类风湿性关节炎发病的预测价值.中国实验诊断学，2005，9(1)：13-14.

[5] Symmons DP, Silman AJ. What determines the evolution of early undifferentiated arthritis and rheumatoid arthritis? An update from the Norfolk Arthritis Register. Arthritis Res Ther， 2006, 8:214.

[6] Machold KP, Nell VP, Stamm TA. Traditional DMARD therapy: is it sufficient.Arthritis Res Ther， 2006, 8:211.

[7] Harrison BJ, Symmons DP, Brennan P, et al.Natural remission in inflammatory polyarthritis: issues of definition and prediction. Br J Rheumatol, 1996, 35:1 096-1 100.

[8] 张乃峥.临床风湿病学.上海：上海科学技术出版社，1999：129-131