β受体阻断剂能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动剂竞争β受体从而拮抗其β型拟肾上腺素作用。它们与激动剂呈典型的竞争性拮抗，产生对心脏兴奋的抑制作用和对支气管、骨骼肌血管的抑制作用。表现为心律减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降。临床上广泛用于心绞痛、心律失常、心肌梗死、高血压等疾病的治疗。 β受体阻断剂现按照对β1，β2受体亚型的亲和力的差异分类。对两种亚型产生相似强度的拮抗作用的非选择性β受体阻断剂；选择性β1受体阻断剂；兼有α1和β受体阻断作用的沸点新型的β受体阻断剂。

简介

炎症反应

主要炎症

参考文献

简介

β受体阻断剂(BB)治疗轻中度心功能不全的安全性和有效性。方法入选94例患者,随机分为两组,分别早期或后期给予BB治疗。比较两组间用药耐受率、纠正心功能不全时间和无严重心血管事件生存时间的差别。结果87例病例耐受,两组的耐受率没有统计学差别。但早期使用BB较后期使用心功能不全纠正需要的时间短,严重心血管事件发生率低,无心血管事件生存时间更长,有统计学差别。结论对轻中度心功能不全患者,早期使用BB安全,能更快的纠正心功能不全,获益更大。

炎症反应

在心脏，血管疾病的发生和发展过程中起了很重要的作用，本文通过β受体介导的的释放机制从而探讨β受体阻滞剂在临床实践中发挥抗炎作用达到心脏血管保护作用的机制。

动脉粥样硬化的发生因素包括了基因，环境，代谢等多种因素，既往和新近提出了很多新的学说，如：血栓形成学说,脂肪侵润学说，单克隆学说，损伤反应学说，剪切应力学说,同型半胱氨酸学说，精氨酸学说，，尽管学说很多，但这些学说仍然不能完全解释所有动脉粥样硬化发病的原因；近年来人们又提出了炎症学说,并通过大量的基础研究和临床研究已证实，炎症在动脉粥样硬化的发生发展演变过程中起着重要的作用，其中，肾上腺素能受体信号通路介导下的炎症因子更进一步加剧了动脉硬化的发生和发展，特别对心肌损伤的作用亦显重要，大量的研究已证实，炎症因子的活化和许多心脏病的发病机制有关，如：心衰，心肌硬化，心肌缺血，/再灌注等，炎症因子的释放都有重要的影响，因此，干预或者阻断这些炎症因子的发生发展途径，对保护心脏避免受到损害具有重要的作用，而近年来已证β受体阻滞剂在抵抗炎症因子对心血管损害过程中起重要的作用肾上腺素能受体肾上腺素能受体分三类（α1,α2,β）共9种，(α1A,α1B,α1C;α2A,α2B,α2C.人类α1受体包括α1A,α1B,α1C等三种亚型，主要分布于血管平滑肌膀胱括约肌，胃肠与亚型。

人类α2受体包括α2A,α2B,α2C等三种亚型，主要分布肾上腺素能神经末梢突触前膜以及血管，胰岛，大脑皮层等组织，主要功能负调节调节去甲肾上腺素的的释放，调节血管收缩，减少胰岛素释放和镇静，镇痛作用等，α2A调节中枢交感神经信号传出和交感神经末梢递质释放，降低血压，而α2B则可直接收缩血管，升高血压，α2C主要调节肾上腺髓质释放儿茶酚胺。

人类β1受体主要分布于心脏，可增加心肌收缩性，自律性和传导功能；β2受体主要分布于支气管平滑肌，血管平滑肌和心肌等，介导支气管平滑肌松弛，血管扩张等作用；β3受体主要分布于白色及棕色脂肪组织，调节能量代谢，也介导心脏负性肌力及血管平滑肌舒张作用。

β受体的信号传导通路：蛋白激酶A（PKA）通路：当β受体与GS蛋白结合，激活腺苷酸环化酶（AC）使三磷酸腺苷（ATP）转化为环磷酸腺苷（CAMP），导致细胞内CAMP水平增高，CAMP激活PKA，PKA，磷酸化多种蛋白质，包括L型Ga2+通道促进Ga2+内流,使细胞内Ga2+浓度升高，导致肌肉收缩力增强，磷酸化的受磷蛋白则增加肌浆网Ga2+的摄取,增强肌肉的舒张功能。

主要炎症

β受体介导的几种主要炎症因子有:白介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子α(TNF-α)，白介素-1β（IL-1β）,NO.

β受体与几种主要炎症因子之间的信号传导途径

β受体与白介素-6（IL-6）的关系

白介素-6（IL-6）在正常心肌中不表达，在心脏受到损害时如：急性心梗，不稳定性心绞痛，经皮冠脉介入术后及晚期再狭窄患者白介素-6（IL-6）水平升高，白介素-6（IL-6）还能调节其他因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)，白介素-1β（IL-1β）的表达;在冠状动脉和心肌成纤维细胞主要含有β2受体，当着肾上腺素能神经兴奋时，β2受体兴奋导致成纤维细胞增殖，心肌细胞数量减少，通过Gs-AC-cAmp信号通道诱导IL-6分泌增多，IL-6促进B细胞增殖分化和分泌抗体，参与炎症反应;IL-6主要有单核细胞，吞噬细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞分泌。

实验研究Murray等的研究首次证实持续异丙肾上腺素（ISO）刺激β受体后可导致IL-6在心肌组织中增加。

Yin等的研究：持续异丙肾上腺素（ISO）刺激心肌细胞或者成纤维细胞后2小时IL-6显著升高，12小时达到高峰，而且发现，用ISO仅刺激成纤维细胞时IL-6升高,而对心肌刺激时改变不明显，通过这项研究表明在心肌细胞中成纤维细胞是IL-6分泌的主要来源。除了成纤维细胞分泌IL-6外，单核细胞，吞噬细胞，血管内皮细胞也分泌IL-6.

进一步的研究发现，p38MAPK抑制剂SB203580可以减少ISO诱导的IL-6的释放.

持续的β2受体不仅能增加IL-6.的表达，还能增加心肌成纤维细胞的增殖，Turner等通过对心肌成纤维细胞进行体外试验发现，ISO以浓度依赖方式诱导心肌成纤维细胞增殖这种效果可以被选择性的β2受体洁抗剂ICI-118，551抑制，而选择性的β1受体组织剂阿替洛尔对此无影响，单纯的AC激活可以刺激CAMP产生和MAPK活化，但不诱导心肌成纤维细胞增殖.

综上所述，选择性作用的β1受体阻滞剂从理论上虽能减漫心肌的收缩力，减漫房室传导，并不能起到阻断IL-6的产生作用，不能抑制心肌成纤维的增殖作用，只有抑制β2受体的兴奋方可减少IL-6的产生，但是无症状性斑块中应用β受体组织剂和降胆固醇研究（BCAPS研究）通过对793例个体口服氟伐他汀40mg和美托洛尔25mg每天一次，或者二者连用，或服用安慰剂发现，发现美托洛尔能延缓颈动脉中膜-内摸厚度，能降低颈动脉分叉处厚度，β2受体主要作用对象为心脏和血管，能减少血管的重塑，同样可能减少心肌的重塑，大量的临床工作表明，使用β1受体收益大于使用无选择性的β受体阻滞剂，看来在基础和临床之间仍存在距离，需要进一步的探讨和研究。

Β受体阻断剂和肿瘤坏死因子（TNF-α）之间的关系

肿瘤坏死因子（TNF-α）是受α，β受体调节的炎症因子，来源细胞极为广泛，包括各种免疫细胞，，内皮细胞，成纤维细胞，平滑肌细胞等；动物试验表明：大鼠大面积心梗后在非梗死区，肿瘤坏死因子（TNF-α）坏死因子含量显著增加，48小时给予β受体组滞剂美托洛尔后肿瘤坏死因子（TNF-α）的表达量显著降低;临床研究也证明，扩张性心肌病患者的血清肿瘤坏死因子（TNF-α）以及可容性TNF受体的水平均显著增加，应用β受体阻滞剂治疗显著降低，这些试验都证实：Β受体阻断剂具有重要的炎症调节作用，但是Β受体阻断剂如何调节（TNF-α）的分子机制尚不明确。

Kalra等发现，TNF-α在冬眠心肌水平会局部性不同程度增加，增加的程度介于正常心肌和功能失调心肌之间，冬眠心肌中肾上腺素能系统和细胞因子之间的交互作用，对心肌收缩力的减弱起重要作用，给予β1受体激动剂多巴酚丁胺刺激后在有收缩储备的存活心肌区域，TNF-α的水平稍有增加，在无收缩储备的心肌，TNF-α的增加可更加显著。

与白介素-1β（IL-1β）的关系白介素-1β（IL-1β）主要由巨噬细胞分泌，β受体兴奋可以上调促炎因子白介素-1β（IL-1β）的水平，Deten等通过检测心肌梗死大鼠白介素-1β（IL-1β）水平，发现其基因表达水平在心肌梗死后6小时开始增加，72小时达到高峰，给予Β受体阻断剂普萘洛尔后IL-1β基因表达水平下降，而对其他因子无影响。

Tanaka等采用选择性β2受体激动剂沙丁胺醇诱导IL-6，IL-1TNF-α时发现，给予沙丁胺醇后IL-6β血浆水平增加，而IL-1TNF-α的水平无明显的增加，这种差异性说明IL-1β的表达可能只受β1受体调节。

5-HT2B受体也参与了β受体介导的IL-1β释放，5-HT2B在正常心肌和心衰心肌中都有增加，它的释放与交感神经过度兴奋有关，这对左室功能失调和心室重构有作用，5-HT2B受体兴奋显著增加成纤维细胞中IL-1β的含量，5-HT2B受体受体抑制剂SB206553抑制ISO诱导的IL-1β增加。

与NO的关系NO主要由内皮细胞释放，在炎症反应中，发挥多方面的介质作用，NO通过两种信号作用机制对心脏产生作用：1）可容性鸟苷酸环化酶的激活和CAMP的产生，CAMP反过来激活PKG和PKG依赖的磷酸化，2）硫氢残基对各种主要调节蛋白的直接氧化。NO对心肌的作用是双向的，动物实验发现，在大鼠的心肌细胞中，少量的NO（0.1—0.5ηmol/l）产生正性的肌力作用，大剂量的NO（14.7ηmol/l产生负性的肌力作用.

综上所述，随着对β受体信号通路介导的炎症介质的机制越来越引起重视，β受体阻滞剂对心脏的保护作用也得到了证实，但目前在基础和临床之间仍存在不一致性，不能用同一种机制解释两者之间的关系，各机制即独立由相互联系，而且，多种资料来自动物试验，尚未在人体验证，但是，无论怎样，使用β受体阻滞剂对临床治疗拓开了一个更大的视野和更新的思路和认识，随着基础研究的进一步深入，β受体阻滞剂的抗炎作用和发挥心脏，血管的保护作用机制更加清晰。

参考文献

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