噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)，又称噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，是由于淋巴细胞、组织细胞非恶性增生分泌大量炎性因子而引起的严重的甚至致命的炎症状态。

随着医学的发展及多科协作深入，人们对于HLH的认识逐渐加深，临床病例报道也不断增多。HLH病因多样，遗传性HLH存在先天遗传缺陷，获得性HLH常继发于感染、肿瘤自身免疫性疾病等，发病机制复杂，临床表现多样，无特异性的症状和体征，死亡率很高。

流行病学

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是以过度的炎症反应为特征的一种临床综合征，而并非单一疾病。根据其发病机制的不同，HLH可分为遗传性HLH （genetic hemophagocytic lymphohistiocytosis）和获得性HLH(aquired hemophagocytic lymphohistiocytosis)。遗传性HLH 患者存在常染色体或性染色体缺陷。其可分为家族性HLH（FHLH）和免疫缺陷综合征相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。FHLH是一种罕见的常染色体隐性遗传病，每5万新生儿中1人发病。约有70-80%患者在1岁以内发病，2岁以内发病者占90%以上， 50%患者有阳性家族史。目前有报道延迟到10岁才得以诊断的病例。免疫缺陷相关HLH虽然常见，但多为散发病例。包括契－东综合征、格里塞利综合征、X连锁淋巴组织增生综合征。继发性HLH常继发于感染，如病毒、细菌、真菌、寄生虫等感染，又可称为感染相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。恶性肿瘤相关HLH多见于淋巴瘤，其他系统恶性肿瘤临床中也可见到。引起获得性HLH的原因还有自身免疫性疾病及特殊药物等。它可以发生于任何年龄，成年发病者多见，目前发病率没有确切统计，但从大量病例报告来看，似乎高于遗传性HLH。日本一项全国性研究证实在收集的567例病例中，感染相关性HLH占53.1%，淋巴瘤相关HLH占19%，自身免疫性疾病相关HLH占9.3%。

发病机理

HLH主要发生机制为机体免疫系统受到感染刺激后，组织细胞、NK细胞和CTL细胞等过度增生与活化,分泌大量炎性细胞因子和化学因子，包括TNF-α、IL-1 、IL-6 、IL-18 等,同时由于机体NK细胞和CTL细胞功能缺陷，细胞因子不能促进其杀伤受感染细胞，进而导致组织损伤,引起HLH 的一系列临床表现。HLH分类不同，其促进细胞增生的机制不同。

症状和体征

HLH患者的主要临床症状是发热，抗生素治疗无效，时间持续2周以上，可伴有上呼吸道或胃肠道感染表现。多数患者会出现肝脾肿大。部分患者可有淋巴结病、黄疸、非特异性皮疹、水肿或多浆膜腔积液等。少部分患者甚至可以出现神经系统症状，如嗜睡、意识淡漠、癫痫发作、角弓反张或颅神经病变等。

实验室及影像学检查

常见的实验室检查有血细胞减少，大部分病人会出现双系血细胞减少，部分病人表现为全血减少。其他实验室指标还包括甘油三酯升高、铁蛋白升高、纤维蛋白原降低等。很多HLH患者会出现肝功能异常，实验室检查可发现谷丙转氨酶、谷草转氨酶及胆红素、乳酸脱氢酶增高。由于肝功能异常，低白蛋白血症也是常见的异常指标。骨髓增生活跃至明显活跃。部分患者还出现低蛋白血症及低钠血症，凝血障碍也较为常见。HLH发病早期的骨髓检查可能不存在噬血现象，反复骨穿对HLH的诊断有帮助。脑脊液检查中，有超过50%患者可发现细胞计数轻度增加，并且蛋白水平可有中度增加。即使没有中枢神经系统的症状，也有40%儿童发生脑脊液改变。仅有脑脊液淋巴细胞增多或蛋白水平增高，比两者同时出现更多见。有报道称，脑脊液中新蝶呤水平增高与中枢神经系统症状关系密切。

胸片改变包括：肺间质模糊、肺水肿、胸腔积液。腹部超声检查可发现腹水、胆囊壁增厚、肾增大。有中枢神经系统症状的患者的核磁（MRI）改变包括：脑实质萎缩、钙化，T2加权像脑白质弥漫异常信号，脑白质灰质区局灶损伤，髓鞘形成延迟等。

基本诊断

诊断主要依靠实验室检查、骨髓细胞学检查等。实验室检查包括血常规、生化、DIC筛查、血清铁蛋白、NK细胞活性、sCD25等。

诊断标准：存在遗传缺陷诊断符合HLH，或者以下指标8条中符合5条即可诊断为HLH：① 发热：持续>7天，体温>38．5℃；②脾大(肋下≥3cm)；③血细胞减少(累及外周血两系或三系)血红蛋白<90g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏或淋巴结里找到噬血细胞，同时没有恶性肿瘤证据；⑥ NK细胞活性降低或缺如；⑦ 铁蛋白≥500μg/L；⑧sCD25(可溶性白介素-2受体)≥2400U/ml。

临床类型/临床分期

根据发病机制的不同，HLH可分为原发性HLH和获得性HLH。原发性HLH 患者存在常染色体或性染色体缺陷。其可分为家族性HLH（FHLH）和免疫缺陷综合征相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。获得性HLH按照原发病不同可分为感染相关性、恶性肿瘤相关性、自身免疫性疾病相关性、药物相关性及移植后噬血细胞综合征等。

【治疗计划】

一、治疗原则

HLH治疗的目标为抑制威胁生命的过度炎症反应，清除感染病原抗原提呈细胞从而消除对细胞毒性细胞的持续激活。治疗上多采用免疫抑制方法。

二、治疗办法

（一）加强护理及监护，密切监测生命体征变化

（二）积极寻找并治疗原发病

（三）免疫抑制

目前国际上推荐HLH－2004方案：

初始治疗（1-8W）

DEX：10mg/m2/d×2W→5mg/m2/d×2W→2.5mg/m2/d×2W→

1.25mg/m2/d×1W →减停1W

VP16：150mg/m2/次×2次/W×2W→150mg/m2/次×1次/W×6W

CsA： 6mg/kg/d，口服，血药浓度维持在200mg/L左右

维持治疗（9-40W）

DEX：10mg/m2/d，3d/2W

VP16：150mg/m2/次，1次/2W

CsA： 6mg/kg/d，口服，血药浓度维持在200mg/L左右

对症支持治疗

北京友谊医院王昭主任采用氟达拉滨联合大剂量激素治疗HLH取得了很好的效果

氟达拉滨+甲强龙+（丙种球蛋白）——FD（Ig）

氟达拉滨：25mg/(m2·d)，d1-3

甲强龙：初始剂量5mg/kg/d，d1-7，后逐渐减量

丙种球蛋白：400mg/kg/d，d1-7

辅助治疗

保肝治疗：复方甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素等。

保护胃粘膜：奥美拉唑、艾索美拉唑、硫糖铝混悬液、磷酸铝凝胶等。

改善凝血功能：新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等。

支持治疗：人血白蛋白、红细胞悬液、血小板

抗感染治疗

造血干细胞移植