氧化应激窗口期（WPOS理论）指出，抗氧化干扰在预防疾病中将扮演关键角色，在治疗疾病中，抗氧化干扰只是起辅助作用，甚至于影响疾病的治疗效果。

简介

应用

建议与讨论

氧化应激窗口期理论

简介

参与人数达到几百人的抗氧化临床试验，基本上全部是没有显示出预期效果、甚至于得到了反效果。而体外细胞试验和动物试验全部证实抗氧化干扰，可以有效防止细胞的损伤、和有效预防疾病。这篇综述仔细对比了体外试验及动物试验、和人类临床试验，发现两者之间存在重大差别。在体外试验及动物试验中，用于试验的细胞或动物，在抗氧化干扰前，它们的氧化应激水平处于异常状态；或者使用抗氧化干扰后马上升高它们的氧化应激水平。普通人群参与的抗氧化临床试验显示出抗氧化没有预防疾病的效果、甚至于使参与临床试验的人更易于发生病变。而针对氧化应激水平异常的群体进行的临床试验，例如糖尿病患者，抗氧化干扰显示出预防疾病的功效。我提出的氧化应激窗口期理论（WPOS），可以合理解释迄今为止所有氧化应激研究中所遭遇的困难。

应用

氧化应激是当前非常热门的研究领域。氧化应激领域发表的论文呈指数增长。1990年发表的论文不到10篇，2000年发表了大约400篇论文，而在2009年5月1号之前，就发表了超过5000篇的论文。9位已经在其它领域获得过诺贝尔奖的科学家也开始发表他们关于氧化应激的研究成果。氧化应激首先由Sies提出并定义，其后Cutler和Halliwell对原定义进行了一定得修正。氧化应激被发现是很多疾病的发病原因，和造成老化过程。基本上所有的体外包括动物试验证实抗氧化干扰有效，并且食用富含抗氧化剂的水果和蔬菜也被证实可以改善人的心脑血管健康。但是，人类的临床试验给出了矛盾的结论，特别是参与人数超过几百人、历时较长的临床试验，得出的结论一般是无效甚至于造成反效果。最近发表的一个临床试验结果显示，身体健康者补充维生素类抗氧剂，不仅没有预防疾病的效果，早死的风险提高16%。

另一个随机、双盲、空白对照的临床试验（使用硒和维生素E预防癌症的临床试验，试验名称SELECT，参与试验的总数是35，533，在美国、加拿大、和波多黎哥进行）。参与者被随机分成四组（使用硒组、使用维生素E组、使用硒+维生素E组，和空白对照组）。参与者的条件是，年龄大于50岁（黑人）或年龄大于55岁（其它人种），血清前列腺特定抗原的含量低于4ng/ml，检测确定没有前列腺癌。口服硒（200mg/天）、维生素E（400IU每天）、硒加维生素E、和空白对照。临床试验进行了7-12年，任何被怀疑有癌症的人员不被允许参与临床试验。参与临床试验人员平均参与的时间平均5.46年（4.17-7.33年）。使用维生素E的参试者，患前列腺癌的几率为1.13%；使用硒的参试者，患前列腺癌的几率为1.04%；使用维生素E+硒的参试者，患前列腺癌的几率为1.05%；空白对照组患前列腺癌的几率为1.00%（患癌的几率全部高于不使用抗氧剂干预，但是不明显）。其它癌症的预防情况和前列腺癌类似，没有明显的区别。基本上所有的这类临床试验参与的人员都是普通民众，使用的抗氧剂都是安全性极高的维他命和矿物质。从2008年到现在，已经完成了十几个这样的临床试验，试验结果要么是无效，要么得到了对身体伤害更大的结论。只有针对特定人群的试验，例如对糖尿病患者进行的临床试验，给出了正面有效的结论。总结可知，针对普通民众的临床试验，如果使用的是水溶性抗氧剂，则没有显示任何效果；如果使用的是脂溶性抗氧剂，临床试验给出的是对身体伤害更大的反效果。

为什么体外试验和动物试验基本上全部证实抗氧化干扰可以有效预防疾病、以及延长生命，并且使用足量的富含抗氧剂的水果蔬菜可以起到预防疾病的作用，而使用纯的抗氧剂所进行的临床试验，却给出无效甚至于有害的结论？为什么针对糖尿病患者进行的抗氧化临床试验能够得到有效的结论？由于这些问题的存在，人们已经开始怀疑氧化应激相关的研究是否必要，部分人甚至于得出抗氧剂增加死亡率的结论。科学界急需为这些困扰人的临床试验结论提出合理的解释。

另一个困扰人的问题是，被测出的健康机体的氧化应激水平总是高于零。而根据Sies博士的定义，“氧化应激”是体内氧化剂和抗氧化剂之间、因氧化剂过量导致的平衡被打破，而造成机体的伤害。因此，正常健康人的氧化应激水平应当是零。科学家通过检测机体内被破坏的DNA、蛋白质、脂质、和糖类，来测定机体的氧化应激水平。结果显示，无论多么健康的细胞、动物、或人体，这些被破坏的物质始终存在。

仔细分析体外试验和动物试验、对比人类的临床试验，我们可以看到，两者之间存在根本区别。细胞和动物的氧化应激水平首先被人为的升高到异常水平，然后再进行抗氧化干扰；或者给抗氧剂进行干扰后，马上升高被试验细胞或动物的氧化应激水平。对普通民众来说，只有约10%的人口氧化应激水平处于不正常状态。

另外，临床研究结果显示，基本上所有用于降低血糖水平的药物，包括胰岛素，都无法将氧化应激水平调节到正常。针对糖尿病患者进行的抗氧化干扰给出了正面有效的结论，是因为糖尿病患者的氧化应激水平处于异常状态。

建议与讨论

我认为，抗氧化干扰只对氧化应激水平异常的人有效。抗氧化干扰的重要性是在疾病预防领域，治疗疾病，单独的抗氧化干扰是无法达到目的的。我认为，疾病预防存在一个特殊的时间，我将它定义为“氧化应激窗口期”（WPOS），这个假说是我在2004年提出，并于2006年第一次出现在纸面上。

氧化应激窗口期理论（WPOS）包含以下内容：

1、生命体内存在一个起决定性作用的分子水平的平衡。平衡的其中一方是高活性粒子（简写为RS），平衡的另一方是抗高活性粒子的物质（简写为ARS）。这个平衡是动态平衡。在平衡的振幅内，一方过量（无论是RS还是ARS）会造成生命体基础有机分子的损伤、包括DNA、蛋白质、脂质和糖类。能够被检测到得最大破坏程度，是机体最大的修复能力。平衡一旦受到破坏，就会造成细胞损伤而出现细胞功能异常、细胞凋亡、或细胞死亡。

2、平衡的最大振幅是氧化应激窗口期（WPOS）的其中一个变量，从偏离绝对平衡开始，到平衡被打破所使用的时间，是氧化应激窗口期（WPOS）的另一个变量。

3、因高活性粒子过量造成平衡的偏移，就是传统所定义的氧化应激。在氧化应激窗口期内，氧化应激水平从正常水平（简写为NOSL），经过亚健康水平（简写为POSL），到达临界致病水平（简写为DOSL），图1是氧化应激窗口期示意图。

氧化应激窗口期理论（WPOS）不仅能够合理解释迄今为止所有氧化应激研究中出现的困惑，还为正确设计抗氧化干扰的临床试验，提供理论指导。

对体外试验和动物试验，所使用的细胞或动物，它们的氧化应激水平处于亚健康状态，即在试验过程中被使用化学毒素刺激到高于正常水平，但是低于临界致病水平。因为如果被刺激到临界致病水平的话，细胞就会凋亡或死亡。在参与试验的细胞或动物体内，高活性粒子造成的生物活性分子的损伤，处于细胞或动物的修复能力范围内。抗氧剂可以中和过量的高活性粒子，使损伤不再发生，然后，细胞或动物很快修复已经被破坏的生物活性分子。

生命体内的分子平衡的双方是高活性粒子和抗高活性粒子物质。当高活性粒子过量时，例如氧化剂过量，过量的高活性粒子就会攻击生物活性分子，造成损伤。如果抗高活性粒子物质过量，例如抗氧剂过量，机体内的高活性粒子含量就会低于正常运转所需要的量。很多生命的生理过程都需要高活性粒子，例如能量的产生（ATP的合成）、免疫和修复功能（激活核因子kB）、等等，高活性粒子含量低于正常水平会阻碍很多生理过程，造成机体损伤、细胞功能异常、细胞凋亡或死亡、等。例如，进行体育锻炼时，机体产生能量的速度加快，高活性粒子的含量增加。正常情况下，机体会调节以适应于高活性粒子过量的状态。长时间体育锻炼就会强化机体的修复功能。研究结果显示，如果在体育锻炼过程中使用抗高活性粒子物质，机体就不会产生修复功能的强化。

由于普通民众中只有10%的人氧化应激水平异常，针对普通民众的抗氧化临床试验肯定给出让人失望的结论。因为，对于这10%的人员，临床试验结果是正面有效的，对于90%的其他人员，如果使用的抗氧剂是水溶性的，我们看到的是轻微的反效果，统计得出的总体结论就是无效。如果使用的抗氧剂是脂溶性的，如维生素E、胡萝卜素、或维生素A等，这些脂溶性的抗氧剂在体内清除的速度慢，造成体内抗氧剂过量，分子平衡被打破而造成损伤，统计得出的总体结论就是反效果。富含抗氧剂的食物中含有的抗氧剂含量、远远低于临床试验中所使用纯抗氧剂的量，并且食物的消化需要一定得时间，食物中含有的抗氧剂缓慢释放，不会造成机体内的抗氧化剂过量。

已经有部分研究人员注意到氧化应激窗口期（WPOS）的存在。例如，Cutler和他的同事发现，抗氧化干扰只对氧化应激水平高的人有效。Kelly和他的同事发现，口服维生素C无法改变健康人的血压。Gimeno和他的同事发现，过量的维生素A会造成人皮肤纤维原细胞的凋亡。Margaritis和Rousseau发现，过量的抗氧剂是有害的，补充抗氧剂只有益于抗氧剂缺乏的人。

氧化应激窗口期理论

（WPOS）示意图显示：

1、氧化应激水平刚刚达到临界致病水平时，不会发病。临界致病水平指示机体的修复能力极限。

2、在疾病发生时，氧化应激水平水平有可能下降，因为此时会有很多细胞死亡，或者许多酶的活性被抑制。

3、在氧化应激窗口期，有效降低高活性粒子的方法就能实现疾病预防。

在氧化应激窗口期理论中，抗氧化干扰必须遵守一些基本的原理。干扰过程必须测定氧化应激水平。首先，不同的高活性粒子会对不同的细胞或器官造成损伤，在身体内部造成不同的病变，单一的维生素可能无法清除所面对的高活性粒子，也就无法降低机体的氧化应激水平。这个维生素可能就无法到达高活性粒子出现的区域，或者即使能够到达那个区域但是不具备清除这种高活性粒子的能力。所以，必须选择合适的抗高活性粒子物质来对抗相应的高活性粒子。第二，选择适宜的参试人群，因为抗高活性粒子干扰只对氧化应激水平偏高的人有效。

当前，关于氧化应激窗口期（WPOS）的研究已经得到一些令人惊奇的结果。专利PCT/CN2007/071268披露了一种全新的止痒方法和产品。使用维生素E、锌、硒、和维生素A，可以迅速将皮肤的氧化应激水平降低到正常，从而导致瘙痒的消失。不使用激素的止痒方法，对保护人类的身体健康非常重要。另外一个专利，PCT/CN2007/001335，公示了一种可以迅速降低呼吸道氧化应激水平的配方。呼吸道被流感感染后，氧化应激水平上升以利于流感病毒在呼吸道内的生长繁殖。一旦呼吸道的氧化应激水平被迅速的调节到正常，病毒无法生长繁殖，进入的病毒被机体清除，流感被有效预防。氧化应激窗口期（WPOS）理论为人类找到了一个有效预防流感的方法。

3、结论

氧化应激窗口期理论对所有已知的、困惑氧化应激研究的相关结果给出了合理的解释。鉴于原来“氧化应激”定义的局限性，和现在已经确知细胞的凋亡和死亡是因高活性粒子的攻击造成的，关于氧化应激的相关定义需要修正。由于原来的氧化应激定义只涵盖氧化剂和抗氧化剂，许多造成DNA和蛋白质等变性的高活性粒子无法使用氧化应激。例如，DNA的甲基化和乙酰基化，小分子醛和酮如乙二醛、甲基乙二醛、丙二醛、单糖等攻击DNA和蛋白质等造成的蛋白质和DNA等分子变性；酒精过量造成的非基因变异遗传性变异、等等。

生命体内的基础分子平衡的双方是高活性粒子和抗高活性粒子物质，而不是原来定义的抗氧剂和氧化剂。调整以后的定义，就统一的疾病产生的原因，如图2所示。高活性粒子的定义为：通过形成共价键、电子转移、或其它方法造成生物活性分子DNA、蛋白质、脂质和糖类永久损伤的物质。抗高活性粒子物质是具备阻止高活性粒子破坏生物活性分子DNA、蛋白质、脂质和糖类的物质。氧化应激水平包括两个内容，一是已经被破坏的DNA、蛋白质、脂质和糖类，二是高活性粒子和抗高活性粒子物质之间的平衡状况、即破坏生物活性分子的潜力。这第二部分需要测定所有高活性粒子的含量、以及所有抗高活性粒子物质的含量。任何单一组分都无法正确标示氧化应激水平。

基于已知的研究结果，生命体内无论是外因还是内因起作用，都造成高活性粒子的过量。如先天的基因缺陷、自体免疫反应、感染、中毒、物理损伤（如烧伤、放射性损伤、冻伤、等）、营养不良、缺血、等等。

总而言之，体外和动物试验得到的振奋人心的结论、和人类临床试验给出的让人失望的结果，都是因为存在着氧化应激窗口期，WPOS。专利PCT/CN2005/001555揭示了一个有效调控糖尿病患者氧化应激水平的方法和配方。处于正常氧化应激水平的糖尿病患者没有出现糖尿病慢性并发症。只有在氧化应激窗口期内进行抗氧化干扰，才能有效预防疾病。对于治疗疾病，抗氧化干扰可能只有很小的辅助作用，因为治疗疾病时，修复和清理才是重点。在治疗疾病时使用抗氧化干扰，可能会降低治疗效果、延缓康复，因为，抗生素是使用高活性粒子来杀死病菌的，化疗是使用高活性粒子来杀死肿瘤和癌症细胞。