| 词条 | 齐夫多定 |
| 释义 | 齐多夫定为抗病毒药，用于艾滋病或与艾滋病有关的综合症患者及免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗。齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。在我国主要用于治疗肝炎 齐夫多定商品名 惠妥滋 Videx 通用名 二脱氧肌苷 英文名 Didanosine 药理作用本品能抑制HIV的复制。在细胞酶的作用下转化为具有抗病毒活性的代谢物双去氧三磷酸腺苷(ddATP)，为人类免疫缺陷病毒(HIV)复制抑制剂。其作用机制与齐多夫定相似。对进行性HIV感染者，如不能耐受齐多夫定(Zidovudine)，或有明显的临床或免疫上的恶化时改用本品，会有某些改善。微生物学 体外HIV敏感性 ：使用HIV-1感染的成淋巴细胞系和单核细胞/巨噬细胞培养，测定本药体外抗病毒活性。在成淋巴细胞系，50%抑制病毒复制的药物浓度（IC50）范围在2.5-10 μM之间（1μM=0.24 μg/mL）。同样，对于单核细胞/巨噬细胞培养，IC50范围在0.01-0.1 μM之间。尽管体外HIV对去羟肌苷的敏感性已确定，去羟肌苷对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。 耐药性从体外和经去羟肌苷治疗的病人中都分离出了对去羟肌苷敏感性减弱的HIV-1病毒。对去羟肌苷治疗的病人中分离出的HIV病毒进行遗传分析，发现其逆转录酶中有三个氨基酸发生了突变，即K65R、L74V和M184V。临床分离株L74V的突变发生率最高。对接受去羟肌苷单药治疗6-24个月的60例病人（其中有些患者先前曾接受过齐夫多定治疗）中分离出HIV-1病毒进行表型分析发现，60个患者中有10个患者，其病毒对去羟肌苷的体外敏感性减弱了10倍。临床上分离出的敏感性降低的病毒，或多或少都发生了与去羟肌苷相关的突变。至于遗传型与表型在临床的相关性，目前尚未确定。 交叉耐药经齐夫多定和去羟肌苷联合治疗后，39例病人中分离出HIV-1病毒，其中有2例在体外对齐夫多定、去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定的敏感性降低。这些分离出的病毒在逆转录酶中有五个突变，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。这些发现的临床意义尚不明确。 毒理学小鼠和大鼠的为期大于90天的长期毒性实验中发现，当去羟肌苷剂量相当于人的吸收剂量的1.2-12倍时，引起剂量-限制性骨骼肌肉毒性。而在狗的长期毒性实验中，未发现此毒性。目前尚不明确此发现与人服用去羟肌苷是否会发生肌肉病变的相关性。然而，已有报道服用本药或其它核苷类药物会发生肌肉病变。 临床研究1、联合用药 为期48周的开放随机研究入选了756个初次接受治疗的患者，比较本药（400 mg qd）、司坦夫定和nalfinavir合用，与齐夫多定、拉米夫定和nalfinavir合用的治疗情况。387例患者的研究结果表明，经24周治疗后，血清HIV的RNA水平低于每毫升400个复制数和CD4细胞增加的患者比例相似。另外，多中心开放、随机的临床研究STAR2，对205名首次接受治疗的患者比较了本药加用司坦夫定和茚地那韦与齐夫多定加用拉米夫定和茚地那韦两种治疗方案，结果显示，在48周内，无论是HIV的RNA抑制程度，还是CD4细胞的增加，两种治疗方案作用相同。 2、单一疗法 两项随机双盲研究分别入选了617例和913例有HIV症状或已接受治疗1年以上的病例，比较本药（每日2次）和齐夫多定（每日3次）的疗效。结果表明，在初次接受治疗的患者中，两者对HIV疾病的进展作用相同 ；接受本药治疗的患者死亡率为26%，接受齐夫多定治疗的患者死亡率为21%。先前接受过齐夫多定治疗的患者，转为去羟肌苷治疗，其HIV疾病进展和死亡率（32%）比齐夫多定（41%）低。然而，两组的存活率相同。另有一项随机双盲研究入选了831例儿童患者，这些患者已接受齐夫多定（180 mg/m2，每6小时1次），去羟肌苷（120 mg/m2，每12小时1次）或齐夫多定（120 mg/m2，每6小时1次）加用去羟肌苷（90 mg/m2，每12小时1次）一年半以上的治疗。与齐夫多定单药治疗比较，本药治疗或本药与齐夫多定合用的患者，其HIV疾病的进展和死亡率较低。 适应症与其他抗病毒药物联合使用，用于治疗Ⅰ型HIV感染。 艾滋病的治疗 用法与用量成人 ：体重≥60 kg者，片剂的推荐剂量为200 mg bid或400 mg qd，缓冲粉剂为250 mg bid。体重<60 kg者，片剂的推荐剂量为125 mg bid或250 mg qd，缓冲粉剂为167 mg bid。 儿童 ： 推荐剂量为120 mg/m2，每日2次。儿童每日1次的治疗方案尚未确定。本药应在餐前至少30分钟给药，或在进食2小时后空腹服用。无论是每日1次还是每日2次，为提供足够的缓冲液以防止去羟肌苷在胃内被酸降解，每次至少应服用2片相应的剂量。200 mg规格的片剂只用于每日1次治疗方案。为避免胃肠道不良反应，每次用量不应超过4片。 肾功能损害者： 推荐剂量如下 ：肌酐清除率>60 mL/分，体重≥60 kg者，给予片剂400 mg qd或200 mg bid（缓冲粉剂250 mg bid），体重<60 kg的患者，给予片剂250 mg qd或125 mg bid（缓冲粉剂167 mg bid） ； 肌酐清除率为30-59 mL/分，体重≥60 kg的患者，给予片剂200 mg qd或100 mg bid（缓冲粉剂100 mg bid），体重<60 kg的患者，给予片剂150 mg qd或75 mg bid（缓冲粉剂100 mg bid） ； 肌酐清除率为10-29 mL/分，体重≥60 kg者，给予片剂150 mg qd（缓冲粉剂167 mg qd），体重<60 kg的患者，给予片剂或缓冲粉剂100 mg qd ； 肌酐清除率<10 mL/分，体重≥60 kg的患者，给予片剂或缓冲粉剂100 mg qd，体重<60 kg的患者，给予片剂75 mg qd（缓冲粉剂100 mg qd）。 对儿童肾功能损害者，尚无实验数据表明需调整剂量，但可考虑减少剂量或延长用药间隔。连续腹膜透析或血液透析的病人建议使用常规用量。血液透析后，不需要再补充给药。 药物过量：本药用药过量目前尚无已知的解毒药。在I期临床研究中，初始剂量为目前推荐剂量的10倍，发生的毒性有 ：胰腺炎、外周神经病变、腹泻、高尿酸血症和肝功能减退。去羟肌苷不能通过腹膜透析排出，而血液透析能排出少量去羟肌苷。 咀嚼/分散片：成人 片剂应充分咀嚼，或在服用前溶解在至少1盎司的水中，搅拌直至完全混匀，立即饮用全部溶液。若需要另外调味，溶液可用1盎司的苹果汁稀释，服用前再次搅拌后立即服用。加有苹果汁的溶液在室温17-23oC可稳定1小时。 口服缓冲粉剂： 将药粉倒入4盎司饮用水中，搅拌2-3分钟直至完全溶解，立即服用。不要加果汁或其他酸性溶液。 小儿口服缓冲粉剂：首先必须将药粉配成20 mg/mL的初始溶液，再加入抗酸成分，使最终浓度为10 mg/mL。步骤如下 ：在药瓶中，2 g或4 g药粉分别加入100 mL或200 mL纯水，配成20 mg/mL的初始溶液，立即把1份20 mg/mL的初始溶液或是和双倍浓度的Mylanta溶液混合，或是用Mylanta TC混悬液配制成10 mg/mL的终混合液。此混合液应分装于大小合适的密闭玻璃或塑料容器（HDPE、PET或PETG）中，置于冰箱内保存，2-8oC下最多可存放30天。每次使用前应轻摇，使混合液充分混匀。 不良反应本品的严重毒性是胰腺炎，其他重要的毒性还有乳酸性酸中毒，脂肪变性重度肝肿大，视网膜病变和和视神经炎，以及外周神经病变。在临床实验中，发生率较高的不良反应有腹泻、神经病变、皮疹/瘙痒、腹痛、胰腺炎、头痛、恶心、呕吐。在临床实验中，发生率较高的实验室异常有 ：SGPT或SGOT升高（大于正常上限值的5倍）、碱性磷酸酶升高（大于正常上限值的5倍）、淀粉酶升高（大于正常上限值的1.4倍）、尿酸升高（>12 mg/dl）、胆红素升高（大于正常上限值的2-2.6倍）、脂肪酶升高（大于正常上限值的2倍）。 临床发现 ：本药被批准使用后，经常报告的较严重的不良反应如下（因这些不良反应均为自愿报告，总样本数不明，无法计算发生率）：全身反应-脱发、过敏反应、无力、疼痛、寒战和发热。消化系统-厌食、消化不良和腹泻。外分泌腺-胰腺炎、唾液腺炎、腮腺肿大、口干、眼干。造血系统-贫血、白细胞缺乏症、血小板缺乏症。肝脏-乳酸性酸中毒和肝脏脂肪变性，肝炎和肝功能衰竭。代谢-糖尿病、高血糖或低血糖。肌肉骨骼系统-肌肉疼痛（伴有或不伴有肌酸磷酸激酶升高）、引起肾功能衰竭而需血液透析的横纹肌溶解，关节痛和肌肉病变。儿童患者中发生的不良反应及严重的实验室检查异常的类型和发生率均与成人的相同。 禁忌症孕妇忌服。 储存所有剂型都应贮藏于密闭瓶中，15-30oC保存。 注意事项禁用患者1、对去羟肌苷和其他配方成分有明显过敏的患者禁用。? 2、胰腺炎 合用司坦夫定的患者，无论是否合用羟基脲，发生胰腺炎的可能性较大。为了维持生命，必须使用有胰腺毒性药物的患者，建议暂停使用本药。有胰腺炎危险因素的患者，尽量避免使用本药，必需使用时，务必谨慎。HIV感染的晚期患者发生胰腺炎的可能性高，需密切观察。肾功能损害的患者，若剂量不作调整，也较容易发生胰腺炎。胰腺炎的发生率与剂量有关。在Ⅲ期研究中发现，若用药超过推荐剂量，其发生率为1%-10%，而采用推荐剂量时的发生率为1%-7%。儿科研究发现，首次剂量低于300 mg/m2/日时，胰腺炎发生率为3%（2/60） ；高剂量时，发生率为13%（5/38）。儿童患者出现胰腺炎的症状和体征时，应暂停使用本品，一旦确诊为胰腺炎，应禁用去羟肌苷。 3、乳酸性酸中毒和脂肪变性重度肝肿大这些情况多发生在女性，肥胖和长期的核苷摄入可能是引起上述情况的危险因素。若有患肝脏疾病的危险因素，患者应慎用本药。因这些情况也发身于无危险因素的患者，所以用药时也需密切监测临床或实验室检查结果，一旦出现乳酸酸中毒或明显的肝毒性（包括肝肿大和脂肪变性，转氨酶可能不升高），应暂缓治疗。 4、视网膜病变和视神经炎在成人和儿童患者中，均有视网膜病变和视神经炎发生。服用本药的患者应定期接受视网膜检查。外周神经病变服用本品治疗的病人可出现外周神经病变，表现为手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神经病变病史，以及同时使用如司坦夫定等神经毒性药物的患者，较易发生外周神经病变。如在疗程中发生了外周神经病变的症状，待中毒症状消退后，患者仍能耐受减量的本药治疗。 5、重复使用本药治疗后，若再出现外周神经病变，需考虑完全停止本药治疗。 苯丙酮尿症患者 ：每片去羟肌苷咀嚼/分散片中含苯丙氨酸36.5 mg。 限制钠盐摄入量的患者 ：去羟肌苷缓冲粉剂单剂量包装含1380 mg的钠。 肾功能损害患者（肌酐清除率<60 mL/分） ：因药物的清除率降低，较易发生毒性反应，因此，对这类患者应减少本药的用量。去羟肌苷分散片含8.6 mEq的镁，若长期使用，会加重患者的镁负荷。 肝功能损害患者 ：肝功能的减退是否影响去羟肌苷的药代动力学尚不明确，使用本药时应监测其毒性。另外，本药与无症状高尿酸血症相关，若不能降低血中的尿酸浓度，必须暂停使用本药。应告知患者，去羟肌苷与其它有相似毒性的药物合用时，其不良反应比单用本药更易发生。与某些药物合用或饮酒，可能增加本药的毒性。 6、为保证胃内的酸中和，每次至少应服用2片，但不宜超过4片，避免过多的抗酸成分引起胃肠道副作用。另外，还应告知患者，本药并不能治愈HIV感染，患者仍可能继续发展产生与艾滋病或ARC相关的疾病，包括机会致病菌感染。另外，本药也不能预防HIV通过性接触或血液污染而造成传染。目前，长期使用本药的远期效果尚不明了。 7、致癌、致畸性及对生育能力的影响： 一项去羟肌苷对小鼠和大鼠的终身致癌作用的研究，为期分别为22和24个月。在小鼠实验中，不论雌雄，去羟肌苷的初始剂量均为120、800和1200 mg/kg/日，8个月后，雌性小鼠的剂量减少为120、210和210 mg/kg/日，雄性小鼠的剂量减少为120、300和600 mg/kg/日。雌性小鼠不能耐受两个较高剂量，雄性小鼠不能耐受最高剂量。按相对AUC比较，雌性小鼠所用的小剂量，相当于人用最高剂量的0.68倍，雄性小鼠所用的小剂量相当于人用最高剂量的1.7倍。在大鼠实验中，去羟肌苷的初始剂量为100、250和11000 mg/kg/日，18个月后，高剂量减少为500 mg/kg/日。雌雄两性大鼠所用的高剂量相当于人用最高剂量的3倍。即使使用最大耐受剂量，去羟肌苷均不会增加小鼠或大鼠肿瘤的发生率。去羟肌苷在以下遗传毒性实验中呈阳性 ：大肠杆菌测试株WP2uvrA细菌突变实验 ；L5178Y/TK≥小鼠淋巴细胞瘤哺乳类细胞基因突变实验 ；人类淋巴细胞培养的体外染色体畸变实验 ；中国仓鼠肺细胞的体外染色体畸变实验 ；BALB/c3T3体外转型实验。在Ames沙门氏菌突变实验和大鼠、小鼠体内微核试验中，未发现突变。对妊娠及哺乳的影响 本药属于妊娠B类。按临床剂量形成的血浆浓度折算，12倍的去羟肌苷对大鼠的生育力和胎儿无影响 ；14.2倍的去羟肌苷对家兔的生育力和胎儿也无影响。12倍的去羟肌苷对雌性大及其幼仔在哺乳中期和晚期有轻度毒性。这些大鼠进食量和体重减少，而后代的体格和功能发育均不受影响。第二代无明显变化。有实验显示，去羟肌苷能通过大鼠的胎盘转运给胎鼠。对妊娠妇女尚未有充分核实的研究。动物生殖实验并不能完全预测人类对药物的反应。因此，妊娠期除非确实需要时，才应该使用本药。为监控孕妇服用本药及其它抗病毒药物对胎儿的影响，医生应对服药的患者进行登记。美国疾病控制中心建议，为减少产后HIV的传染，HIV感染的母亲不要给新生儿哺乳。大鼠实验发现，去羟肌苷及其代谢物可经乳汁分泌。目前还不知道去羟肌苷是否在人类的乳汁中分泌。对儿童的影响 已有充分的成人和儿童的药代动力学研究表明，儿童可使用去羟肌苷。 有效期两年 医保情况： 医保药 处方药： 否 齐多夫定 - 药物相互作用齐多夫定1、与Ganciclovir合用：在一些晚期病人可以增加血液毒性。如果这些病人需联合用药，剂量应减少或者停用其中的一种或两种药物以减轻肝脏毒性，联合用药患者应经常进行包括血红蛋白.红细胞压积，白细胞分类与计数等的检查。2、与α-干扰素合用：与α-干扰素合用出现血液毒性已有报导，与联合应用Ganciclovir一样，如有必要需减小剂量或停用其中的一种或两种药物，应经常监测血液学参数。 3、骨髓抑制药/细胞毒性药物：本品与能影响RBC.WBC计数或细胞毒性药物合用有增加血液毒性的危险。 4、丙磺舒：丙磺舒通过抑制葡萄醛酸和/或降低肾脏对本品的排泄导致本品血药浓度升高的资料还很有限。一些病人合用丙磺舒出现感冒样症状包括肌肉痛，不适，发热或皮疹。 5、苯妥因：有报导服用本品的病人苯妥因血药浓度较低，但其中有一例升高，但是在12名HIV阳性的自愿者在每4小时服用300mg本品情况下服用300mg苯妥因，本品的清除率降低了30%。 6、美沙酮：在一药代动力学研究中，9例HIV阳性患者接受美沙酮（30～90mg/日）同时用本品（每4小时200mg），给药14天，未见美沙酮药代动力学变化，美沙酮维持量也未作调整，其中有4名病人，平均AUC提高了两倍，五名病人，情况与对照组相同。这一现象确切的机制及临床意义尚不明确。 7、氟康唑：与氟康唑合用，可影响本品的清除率与代谢，在一药代动力学相互作用研究中，12名HIV阳性男性接受本品200mg每8小时单独或合用400mg氟康唑每日，氟康唑增加本品的AUC（74%，范围8%～173%），半衰期延长（128%，范围-4%～189%），临床意义尚不明确。 8、Atolaquone：14名HIV感染志愿者每12小时服用Atovaquone片750mg，同时每8小时同服本品200mg，本品清除率降低24±12%，导致血浆本品的AUC升高35%±23%，葡萄糖醛酸代谢物比例从平均4.5下降至3.1。本品对Atovaquone的代谢却无影响。 9、壬二酸：6名HIV感染者每8小时服壬二酸250mg（n=5）或500mg（n=1）同时每4小时服本品100mg。结果本品的AUC升高78±61%，血浆GZDV的AUC降了22±10%。GZDV/本品尿排泄率下降58±12%，消除半衰期没有变化，这一结果提示壬二酸可能通过抑制首过效应增加了本品的生物利用度，尽管临床意义还不明确，两药合用应密切监视可能出现的不良作用。本品对壬二酸的药代动力学没有改变。 10、拉米夫定：12名无症状HIV阳性病人同服本品与拉米夫定，二者AUC与总清除率都没有发生变化，但本品Cmax增加39±62%。 11、其它药物：单剂本品与利福平同用，AUC降低48±34%，但是，每日一次服用利福平对多次本品给药的影响还不清楚，影响DNA复制的一些核苷类似物如利巴韦林在体外试验中，拮抗本品的抗病毒活性，应避免与这样的药物合用。 齐多夫定 - 药物过量使用剂量超过50g的成人与儿童事件均有报导，均不是致命性的。这些报导的事件是自发的或诱导的恶心、呕吐。血液变化短暂不严重，一些病人出现非特异性中枢神经系统症状如头痛、头晕、困倦、乏力与神志不清。一35岁男性一次服用36g本品，3小时后出现癫痫发作，因未发现其它病因，可能系药物所致。所有的病人都恢复，未留下后遗症。血液透析或腹膜透析对本品的排泄无影响，但其代谢物GZDV排泄增加。 齐多夫定 - 市场 齐多夫定齐多夫定（AZT）这个早已问世，却又没有被捧红的抗艾滋药物，居然还在继续努力前行，而且还取得了不错的成绩，让大家刮目相看。据健康网数据，在2005年7月份，齐多夫定居然还是一个重量级产品，其原料的价格每公斤一度上升到400多美元。 齐多夫定最先于1964年合成，经过科学家对化合物的不断筛选后，由英国威尔康公司开发上市，1987年3月获得美国FDA批准，首次用于抗HIV/AIDS预防和治疗，商品名为“立妥威”，在20世纪已有近百个国家用于临床，并载入1998年版英国药典和2000年版美国药典，至今累计销售收入已达40亿美元。更是美国FDA在1987～1999年批准的17种治疗艾滋病药物中位列第一。 2001年12月齐多夫定胶囊剂在中国的行政保护期满后，东北制药总厂于2002年8月获得SFDA颁发的新药证书和生产批件，商品名为“克度”。 由于各国政府对抗艾药大开绿灯，严格控制这类药物的价格，生产企业自然不会在一个没有多大盈利空间的产品上耗费时间和精力。但是随着每年全球特别是发展中国家发病率的大幅增长，庞大的需求使企业仍有兴趣开发和关注这些品种。 目前，中国国内主要生产企业包括有东北制药总厂、山东凤凰制药股份有限公司、杭州科本化工有限公司、厦门迈克制药集团、安徽贝克药业等，其中安徽贝克药业拥有国际领先的手性化合物chiralcompounds合成技术，在2002年以后相继投产了几种抗艾滋病药物，包括齐多夫定、拉米夫定、司他夫定等原料药。 由于齐多夫定的用量较小，所以中国国内生产企业也非常少，但是近来迫于艾滋病用药市场的强烈需求，仍处于供求不足的状态，多数厂家没有现货，订单已经排到下半年。如此看来，这个市场还是有相当大的空缺。[1] |
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