庞宪生于官宦之家，父亲是锦衣卫副都统。他自幼聪颖过人，是文武双全，曾经参军，后来进入太医院修读“医官”（相等于现代的研究生），是太医院的高材生，主修外伤骨科，因为做过军医，认为医病如打仗，喜欢把三十六计融汇医理当中。

在濒湖庞宪邂逅慕榕，对她一见钟情，决意于太医院毕业后，向慕榕提亲。太医院内，宪初看不起李时珍，经常挑战他，后来终于被李时珍高超的医药技术收服，甘拜李时珍为师。宪拜师后，方知慕榕是时珍之妻，顿感晴天霹雳。

当时珍被严嵩所害，庞宪不惜冒著帮凶的罪名，追随时珍逃离太医院。庞宪一直追随时珍到他完成《本草纲目》，在李时珍逝世后，庞宪亦成为濒湖一带的名医。