药物药理研究所依托于药理学科，药理学科是湖南省“十五”重点学科。目前有教研人员36名，教授10人，副教授及相当职称9人，其中全国优秀教师1名、省管中青年专家、享受政府特殊津贴专家各2名，湖南省高校跨世纪学术带头人2名、省青年骨干教师7名，博士生导师2名、硕士生导师13名，留学归国人员4人、客座教授2名。拥有分子模拟系统、2D电泳系统、高效液相色谱仪、中压制备色谱和快速蛋白层析仪等大型精密仪器。现有在读博士研究生8名、硕士研究生74名。

简要介绍

主要研究方向及其研究特色：(一、心血管药理及新药筛选： 二．肿瘤药理及新药筛选： 三、分子药理及药物蛋白质组学：)

科研与咨询的服务

简要介绍

药物药理研究所主要从事动脉粥样硬化及其急性冠脉综合征的发病机理及药物防治、肿瘤的药物防治和多药耐药的逆转、分子药理与药物蛋白质组学与天然药物分离、结构改造与合成的究。近10年来，在《PNAS》、《J Biol Chem》,《Circ Res》、《Leukemia Res》、《Lab Invest》、《Eur J Pharmacol》、《科学通报》和《中国药理学报》等杂志发表论文200余篇；平均每年在SCI、EI和ISTP收录达20余篇；近3年来，学科先后获得国家“973”课题子项目、国家自然科学基金项目、教育部、卫生部、湖南省科技厅重点项目、湖南省自然科学基金重点项目、湖南省杰出青年基金、湖南省自然科学基金项目等纵向科研项目40余项，获省部级科技进步二等奖与三等奖近10项、国家发明专利4项；获国家级教学成果二等奖1项、省级教学成果奖3项，主编或参编出版专著和教材近10部。

近年来，药物药理研究所在教学、科研、师资队伍建设、制度管理上不断创新，学科整体实力不断加强，学科先后与美国华盛顿大学、肯塔基大学、密执根州立大学和加拿大卡尔加里大学等国外高校的实验室建立了合作关系。先后聘请了国外知名专家担任本所的客座教授，国内外的科研协作与学术交流非常活跃。

主要研究方向及其研究特色：

一、心血管药理及新药筛选：

本方向主要研究动脉粥样硬化、急性冠脉综合症及其冠脉介入治疗（PTCA）后再狭窄的发病机制与药物防治；研究高血压及其血管重构的发病机制与药物防治。重点研究上述疾病或/和病理改变的药物蛋白质组学和细胞信号转导机制，寻找药物干预的新靶点，探索新的药物作用机制和新型先导化合物。近年来，获得国家自然基金3项，参与973项目1项，获教育部等部、省级课题5项；发表论文100余篇，获湖南省科技进步三等奖2项，湖南省医药科技进步二等奖1项，申请专利2 项。

1．血管平滑肌细胞（VSMC）增殖和血管重塑的信号通路与药物干预研究：主要研究氧化应激（如活性氧、ox-LDL）和血管紧张素Ⅱ对VSMC增殖及其信号传导的影响，发现氧化应激可刺激VSMC释放MAPK激活因子（J. Biol Chem 2000，275：189；Circ Res 2000，87：789-792）；阐明了血管紧张素II刺激VSMC增生的信号通路：Ras→PKC-ξ→MEK→ERK1/2途径（Circ Res 1996，79：1007-1013；J. Biol Chem 1997，272：6146-4153）；发现丝氨酸331是TP－α受体磷酸化和脱敏的主要和关键部位（Acta Pharmacol Sin 2002，23：952-961）；发现中、晚期高血压大鼠动脉硬化普遍存在重构，ACE抑制剂（Perindopril）和AT1-R拮抗剂（Losartan）均能通过促进CGRP释放、抑制VSMC ERK1/2活性逆转血管重构（Eur J Pharmacal 2003，464：63-67；488：45-49）。

2．血管内皮细胞（EC）损伤和凋亡的信号通路与药物干预研究：发现氧化应激（ox-LDL、活性氧等）抑制血管内皮细胞一氧化氮合酶（NOS）和环氧酶活性及损伤内皮细胞分泌NO、PGI2、vWF和cGMP的能力，促进粘附分子p-selectin表达（Acta pharmacol Sin 2000，21：637）；发现普罗布考、金粉蕨素等可通过调节内皮细胞小凹蛋白-1→eNOS→NO通路对抗氧化应激所致的内皮细胞损伤，促进受损内皮再生，防止内皮细胞调亡（国家自然基金项目，Life Science 2004，76：487-497；Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 2004，370：314-319； Acta Pharmacol Sin 2005，76：205-211），为开发湘桂滇黔地区丰富的药用资源金粉蕨防治心血管疾病作用提供了实验依据。

3．内皮细胞与白细胞（单核细胞、中性粒细胞）相互作用过程中的信号通路与药物干预研究：发现氧化应激可促进内皮细胞表达NF-κB、ICAM-1等与细胞粘附相关的信号分子和粘附分子，促进单核巨噬细胞分泌IL-1β，促进单核-内皮细胞粘附（Endothelium 1998，6：1）和内皮细胞-中性粒细胞粘附。普罗布考、雷帕霉素等可通过调节cyclophilin A→ERK1/2→NF-κB→ICAM-1信号通路抑制内皮细胞与单核细胞、中性粒细胞粘附（湖南省社会发展重大项目，Acta pharmacol Sin 2002，23：516；生理学报 2004，36：313-320）；采用噬菌体表面展示技术，筛选内源性抗粘附短肽，获候选短肽10个（教育部项目；Acta Biochim Biophysi Sin，2005，37：227-233）.

4．荷脂细胞胆固醇流出的工作模式及药物干预研究：提出了荷脂细胞胆固醇流出 “四个体系、一个中心、偶联转运、网络调控”的工作模式，并采用ox-LDL诱导的单核细胞源性和VSMC源性泡沫细胞模型及清道夫受体A转基因小鼠和Apo E基因敲除小鼠，研究细胞胆固醇流出和药物干预机制。发现小凹蛋白-1（caveolin-1）在介导和促进胆固醇流出过程中，特别在胆固醇由胞内向胞膜转运过程中起重要作用，小凹蛋白－1的作用受cyclophilin A和SREBP活性的调控，并与位于细胞膜小凹结构（caveolae）上的胆固醇转运体系SR-B1和 ABC-A1相偶联。并发现姜黄素、高密度脂蛋白（HDL），普罗布考及ezitimibe可作用于小凹蛋白-1及其通路，为开发我国丰富的药用资源黄姜及开拓ezitimibe的新用途提供理论、实验依据（国家自然基金项目，973子项目）。

二．肿瘤药理及新药筛选：

本方向主要研究细胞增殖、分化、肿瘤细胞自身调控系统（Automation）的调节手段和药物干预方法；研究肿瘤多药耐药机制及其逆转方法；寻找并开发抗肿瘤基因工程药物或先导化合物；探讨细胞因子调控肿瘤的分子机制、监测方法及药物干预途径。目前该方向已获得科研课题20多项,其中国家自然科学基金2项、湖南省杰出青年基金、湖南省自然科学基金课题、湖南省学科带头人科技专项基金各1项、湖南省“十五”重大科技专项子课题2项基金、湖南省“十五”重点课题子课题2项。该方向已获中华医学科技二等奖1项、市级科技进步二等奖2项，申请专利2项，发表论文70多篇。

1.肿瘤细胞信号转导及其干预药物的筛选：近年来该方向主要研究了巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）介导的信号转导对白血病细胞Automation的调控机制与作用；率先证明了m-M-CSF与重组人M-CSF可溶性受体（rh-M-CSF-sR）的结合具有高亲和性，且m-M-CSF能介导能量和温度依赖的rh-M-CSF-sR/ m-M-CSF复合物内化；内化的rh-M-CSF-sR 能以m-M-CSF结合的形式重新回到细胞表面， m-M-CSF有受体样介导内吞和再循环的作用（Chin Sci Bull. 2000, 45:1697-1703），为膜结合型M-CSF介导的反向信号，细胞并置性刺激（juxtacrine），细胞信号由内向外（side in-out）与由外向内（side out-in）等理论提供了有力的实验佐证；同时还率先发现了M-CSF及其受体在HL-60细胞中存在复合物的形式，并证明HL-60细胞存在组成性M-CSF及其受体external autocrine loop和intracrine loop两种调节方式（Leukemia Res 2001,64:1107-1114，J Leukocyte Biol. 1999, 64:19）；这些发现丰富了细胞因子及其受体的信号转导理论和肿瘤细胞自律性生长理论，达到国际先进水平，并获得了国家自然科学基金与湖南省杰出中青年基金的资助。我们根据M-CSF受体介导信号转导的调控机制，设计建立重组药物筛选细胞系（STAT1/ GFP-HL-60），并以此细胞系为模型筛选得到一些对M-CSF受体与STAT1高表达肿瘤细胞具有很强抑制效应的中草药有效成分和小分子多肽，目前正在申请专利。此外我们还研究了Diallyl disulfide（DADS）对肿瘤细胞增殖周期的影响，率先证明了DADS可 通过活化p38 激酶、诱导p21表达下调、诱导cyclinB1亚细胞分布改变启动HL-60细胞G2/M 校正点，部分研究结果发表在Cell Research等杂志上,并获得湖南省自然科学基金重点项目的资助。

2．肿瘤基因网络调控系统的作用与干扰:结合生物信息学、cDNA 芯片和 RNAi技术，深入探讨白血病细胞中Bcl-2 基因网络调控系统的作用及其规律。采用RNAi技术作为反式遗传工具，系统地干扰基因表达，利用基因表达谱芯片检测HL-60细胞用靶向Bcl-2家族基因siRNA作用前后相关基因表达水平的变化。该研究为从基因水平上解释白血病等疾病的发病机理，为疾病诊断、药效跟踪、用药选择等提供有效手段。我们在国内较早的开展了RNA干扰靶点的选择、SNP分析与检测等方面的研究。经过多年的努力，并在国家自然科学基金（Bcl－2 RNA干涉靶点的优化设计及对HL60细胞生物学性状影响的研究）、湖南省自然科学基金等科研课题的支持下，本方向紧跟国内外学科发展的趋势，结合我校的实际情况，逐步形成了稳定而有特色的研究方向。我们在反义靶点的选择和改善反义物质的稳定性方面进行了较长时间的研究。在近5年的时间里，将计算机技术与热力学法、系统发育比较法等核酸结构分析技术有机结合，通过模拟Bcl-2mRNA二级结构，在翻译起始区外找到了更有效的反义作用靶点。在近5年的时间里，申请者通过模拟原癌基因Bcl-2 mRNA分子的空间结构设计反义药物，结果发现：在经过初步筛选的5个反义靶点中有3个位点的反义寡核苷酸能明显抑制白血病细胞株HL60、K562生物学活性，并有效地提高原代白血病细胞对柔红霉素、阿糖胞苷等化疗药物的敏感性。这表明以Bcl-2 mRNA二级结构模拟为基础的反义药物设计与以靶mRNA一级序列为基础的随机设计相比，筛选的成功率已大大提高。同时，申请者利用生物信息学的方法，通过模拟Bcl-2 等致病基因的空间结构已筛选出有效的小干扰RNA作用靶点。

三、分子药理及药物蛋白质组学：

本方向主要研究脂蛋白脂酶活化剂调节血脂代谢和糖代谢、抑制动脉粥样硬化的作用及其机制。近年来在国际SCI收录的学术刊物已发表论文17篇，获湖南省医药科技二等奖1项，已在美国、欧共体、加拿大、日本等国申请新药发明专利1项。

1.脂蛋白脂酶活化剂调节血脂代谢作用的研究（国家973子课题，国家自然基金项目）:该方向与日本德岛大冢制药厂以及以色列NEURIM PHARMACEUTICAL Ltd合作研究开发了一系列脂蛋白脂酶活化剂。我们已经并正在进一步研究其中NO-1886和Neurim-20、Neurim-21调节血脂代谢的作用。主要研究NO-1886和Neurim-20、Neurim-21对高密度脂蛋白和甘油三酯及胆固醇逆向转运相关基因的影响。发现合成化合物NO-1886使高脂高蔗糖饲料喂养的实验动物总胆固醇和甘油三酯降低，高密度脂蛋白胆固醇增加，对动脉粥样硬化的发展具有抑制作用（J Endocrinol. 2004, 180:399-408; Arzneimittelforschung. 2002;52:610-4）。Neurim-20也有以上作用，但对肝脏的毒性更小(待发表)；阐明了NO-1886可以促进脂肪组织、心肌和骨骼肌的脂蛋白脂酶mRNA表达，提高脂蛋白脂酶活性，使致动脉粥样硬化型脂蛋白谱转变为抗动脉粥样硬化型脂蛋白谱，从而起到抗动脉粥样硬化的作用(Cardiovasc Drug Rev. 2003, 21:133-42.)。

该方向深入研究了NO-1886和Neurim-20、Neurim-21调节胆固醇逆向转运的作用及机制。用NO-1886和Neurim-20、Neurim-21治疗高胆固醇高糖喂养的小型猪，然后测定胆固醇合成速率、HDL胆固醇酯转运率、粪便中固醇类排泄量、血浆脂质和ApoA-I及肝脏胆固醇浓度，观察和分析NO-1886对胆固醇逆向转运的各主要环节，如对新生HDL ，对组织SR-BI、LDL 受体、ABC超家族基因、LCAT、apoA-I、LXR 和RXR mRNA水平等的影响，并定性、定量分析动脉动脉粥样硬化病变，以阐明NO-1886对胆固醇逆向转运各主要环节的作用及其机制，同时为这一类新药进入临床抗动脉粥样硬化研究奠定基础。

2、脂蛋白脂酶活化剂调节糖代谢作用的研究（中日合作项目，湖南省科技厅科研项目）:主要研究NO-1886和Neurim-20、Neurim-21对实验性糖尿病小型猪高血糖和肝脂肪样变的抑制作用及对胰岛细胞凋亡和功能的影响。发现NO-1886不仅可改善脂质代谢紊乱而且可降低血浆葡萄糖，减少肝糖原分解和减轻肝脏病变。NO-1886可对TG诱导的胰岛细胞凋亡起保护作用，其本身具有刺激胰岛细胞分泌胰岛素的作用。NO-1886也调节PPARs、LPL和TNF基因表达，诱导葡萄糖转运蛋白4转位(Pharmacol Res. 2004, 49(3):199-206, Int J Exp Diabesity Res. 2003, 4(1):27-34, Int J Exp Pathol. 2004，85(4):223-31，Int J Exp Diabetes Res. 2002, 3(3):179-84.)。该方向将继续深入研究NO-1886和Neurim-20、Neurim-21对胰岛素信号通路的调节作用。

3、单核苷酸多态性的研究（国家教育部科研项目，湖南省教育厅重点项目）:将具有3′→5′外切酶活性的高保真DNA聚合酶结合引物3`端硫代修饰用于基因突变检测新技术的开发。在国内外率先提出将高保真DNA聚合酶用于SNP分析，并开发了两种基于此原理的SNP检测新方法：末端标记引物延伸反应和复合分子“开/关”，较好地满足了SNP分析时对特定位点进行非此即彼的二元化辨认。成功地将该方法用于单基因遗传病——神经性耳聋GJB3中C→T突变点的检测，且正在应用本方法对多基因遗传病——高血压相关基因中SNP与疾病的相关性进行研究。在国外知名期刊Trends Biotechnol, Lab. Invest，Mol. Biotechnol，J. Biochem. Mol. Biol等发表相关论文10余篇，并申请了相关专利。

科研与咨询的服务

1、先导物与药物的临床前药物药理药效分析、以及开发与临床应用研究。

2、各种生物材料中药物定性与定量分析。

3、中草药有效成分的分离纯化与化学结构分析。

4、各种生物材料中化学物质定性与定量分析。

5、各种遗传疾病的基因型分析与检测。

6、生物材料中毒品的检测与鉴定。

7、基因工程药物的开发与应用研究。

8、疾病与基因实验动物模型的建立与开发研究。

9、辐射药物研究：研制与开发电离辐射损伤时的预防及治疗的药物；研制与开发辐射防护药物、辐射增敏药物、内照射放射性核素加速排除药物，以及这些药物的分子及细胞水平的作用机理和作用效应研究、整体动物的药效及其药代动力学等。

10、辐射靶向药物的研究：研究与开发对生物膜屏障如血脑屏障具有特定穿透能力的靶向治疗药物，以及具有特定位点结合能力的肿瘤靶向诊断与治疗药物，靶向载体为单克隆抗体、受体的配体和反义核酸等；研究与制备辐射纳米粒子药物载体、可生物降解的药物热敏性智能缓释系统等。

11、辐射损伤的生物学和生物因子防护研究：研究放射损伤机理及其对造血、免疫系统的影响；研制新的防辐射生物因子，寻找新的细胞因子、免疫因子，采用生物技术重建造血系统和恢复免疫功能。