| 词条 | 纳米基因转运体 |
| 释义 | 纳米与肿瘤用纳米生物技术治疗恶性肿瘤是目前国际肿瘤研究领域的一个重要方向。有关专家已经研究出一批粒径小、分布均匀、形态规则的纳米基因转运体。成功研制的这种纳米基因转运体将成为一种良好的基因治疗载体，为人类最终攻克恶性肿瘤及其他遗传性疾病奠定基础[16]。常津等[17-8] 采用纳米生物技术制备了一系列抗癌药物的控释载体,聚乳酸?O-甲基壳聚糖用超声波法制备成纳米微球,并将其携带寡核苷酸转染ＴＪ905人脑胶质瘤细胞,通过一系列的方法对细胞的转染情况进行体外检测,以探讨其作为非病毒基因载体的可能性。聚乳酸和O-甲基壳聚糖是两种性质不同的高分子材料,将二者结合作为新的非病毒基因载体有如下优点:?①聚乳酸和O-甲基壳聚糖都是具有良好生物相容性和生物降解性的高分子材料,对人体无毒无害;②由于O-甲基壳聚糖带正电荷,使其能通过静电吸附作用携带带负电荷的基因物质如寡核苷酸,从而通过空间位阻效应,防止体内ＤＮＡ酶对寡核苷酸的降解;③O-甲基壳聚糖为水溶性高分子,可解决基因载体制备和转染过程中的沉淀问题;④O-甲基壳聚糖为多糖类物质,可与某些肿瘤表面的多糖受体结合,增加该类基因载体的肿瘤靶向性;⑤聚乳酸带负电荷, O-甲基壳聚糖带正电荷,将二者制备成纳米微球,可调节微球结构中正负电荷的比例,从而降低由过强正电荷产生的载体本身的细胞毒性;⑥聚乳酸和O-甲基壳聚糖都是可生物降解的高分子材料,可通过纳米生物技术达到基因的控制释放,从而使基因治疗达到最佳效果。? 纳米研究过程据最新的研究报道,壳聚糖/ＤＮＡ纳米粒子在无配体?受体相互作用下可穿过细胞膜。Chan V等[19] 过研究壳聚糖与二棕榈酰?甘油-3-磷酸胆酰(DPPC)膜双层的相互作用,发现DPPC中的疏水链分子间和分子内相互作用力因壳聚糖与膜的强烈作用而显著降低,壳聚糖也降低了酰基链二维堆积的有序性,使DPPC膜的扰动性提高,增加了DPPC双层的流动性。这一实验结果揭示了壳聚糖跨膜的机理。? 朱诗国等[20] 同时应用有机和无机材料进行复合纳米颗粒基因传递载体的研究，用微乳液法合成了硅纳米颗粒(silica nanoparticle,SiNP)，并通过正交分析阐明了该体系中各组分对硅纳米颗粒径及其分布的影响。然后用多聚赖氨酸（poly-L-lysine,PLL）进行修饰，使SｉNP表面改性，发现制备的多赖氨酸?硅纳米颗粒能有效结合DNA，并能保护DNA免遭DNａｓｅI降解；进一步的细胞转染研究表明，PLL-SINP具有较高的细胞转染效率，是一种新型的非病毒纳米DNA传递载体。用纳米生物技术治疗恶性肿瘤是目前国际肿瘤研究领域的一个重要方向。有关专家已经研究出一批粒径小、分布均匀、形态规则的纳米基因转运体。成功研制的这种纳米基因转运体将成为一种良好的基因治疗载体，为人类最终攻克恶性肿瘤及其他遗传性疾病奠定基础[16]。常津等[17-8] 采用纳米生物技术制备了一系列抗癌药物的控释载体,聚乳酸?O-甲基壳聚糖用超声波法制备成纳米微球,并将其携带寡核苷酸转染ＴＪ905人脑胶质瘤细胞,通过一系列的方法对细胞的转染情况进行体外检测,以探讨其作为非病毒基因载体的可能性。聚乳酸和O-甲基壳聚糖是两种性质不同的高分子材料,将二者结合作为新的非病毒基因载体有如下优点:?①聚乳酸和O-甲基壳聚糖都是具有良好生物相容性和生物降解性的高分子材料,对人体无毒无害;②由于O-甲基壳聚糖带正电荷,使其能通过静电吸附作用携带带负电荷的基因物质如寡核苷酸,从而通过空间位阻效应,防止体内ＤＮＡ酶对寡核苷酸的降解;③O-甲基壳聚糖为水溶性高分子,可解决基因载体制备和转染过程中的沉淀问题;④O-甲基壳聚糖为多糖类物质,可与某些肿瘤表面的多糖受体结合,增加该类基因载体的肿瘤靶向性;⑤聚乳酸带负电荷, O-甲基壳聚糖带正电荷,将二者制备成纳米微球,可调节微球结构中正负电荷的比例,从而降低由过强正电荷产生的载体本身的细胞毒性;⑥聚乳酸和O-甲基壳聚糖都是可生物降解的高分子材料,可通过纳米生物技术达到基因的控制释放,从而使基因治疗达到最佳效果。? 据最新的研究报道,壳聚糖/ＤＮＡ纳米粒子在无配体?受体相互作用下可穿过细胞膜。Chan V等[19] 过研究壳聚糖与二棕榈酰?甘油-3-磷酸胆酰(DPPC)膜双层的相互作用,发现DPPC中的疏水链分子间和分子内相互作用力因壳聚糖与膜的强烈作用而显著降低,壳聚糖也降低了酰基链二维堆积的有序性,使DPPC膜的扰动性提高,增加了DPPC双层的流动性。这一实验结果揭示了壳聚糖跨膜的机理。? 朱诗国等[20] 同时应用有机和无机材料进行复合纳米颗粒基因传递载体的研究，用微乳液法合成了硅纳米颗粒(silica nanoparticle,SiNP)，并通过正交分析阐明了该体系中各组分对硅纳米颗粒径及其分布的影响。然后用多聚赖氨酸（poly-L-lysine,PLL）进行修饰，使SｉNP表面改性，发现制备的多赖氨酸?硅纳米颗粒能有效结合DNA，并能保护DNA免遭DNａｓｅI降解；进一步的细胞转染研究表明，PLL-SINP具有较高的细胞转染效率，是一种新型的非病毒纳米DNA传递载体。 基因治疗历程自20世纪70年代，“基因治疗”这一概念被提出以来，基因治疗首先被应用于单基因遗传病的治疗，继之肿瘤的基因治疗很快也成为研究的热点，被认为是继手术、放疗、化疗后第四类恶性肿瘤治疗技术，并有可能从根本上解决恶性肿瘤的难治性问题，显示了很好的前景和希望，但仍存在一些问题需要解决。基因载体就是其中较突出的问题。如何找到一个高效、靶向，在体内长循环的基因载体一直是各国科学家努力探索的重点和热点。而纳米颗粒具有表面效应、小尺寸效应等特性，同时具有很大的比表面积，易与其他原子相结合而稳定。由于纳米颗粒的这些特点，将纳米颗粒作为基因载体用于恶性肿瘤的基因治疗正在全面开展。该项目研究重点在于建立纳米颗粒基因转移技术体系。结合纳米材料学和分子生物技术，课题组用微乳液法和碱沉淀法分别合成了硅纳米颗粒和氧化铁纳米颗粒，并进行表面修饰，在国际上首次研制出多聚赖氨酸修饰的硅纳米颗粒(PMS-NP)和多聚赖氨酸修饰的氧化铁纳米颗粒(IONP-PLL)。电子显微镜显示这两种颗粒的直径均在100nto以下，且分散均匀。体外研究表明该体系具有结合和保护DNA和反义ODN的功能，转染实验获得了相当高的转染效率，且对细胞毒性极低，是一种良好的新型非病毒基因转运体系。PMS-NP能高效转移反义ODN进入培养细胞，并可明显下调目的基因的表达。首次利用PMS-NP作为口服基因载体，证实其对胃肠组织基本没有毒性，可携带外源基因进入体内，并在胃肠粘膜细胞和肌细胞分布，为进一步的口服基因载体研究打下坚实基础。通过静脉注射研究了IONP-PLL/DNA转运体系的体内分布，证实了其携带外源基因在脑，脾，肺，肾等器官分布的特点；在国际上首次证实了氧化铁纳米转运体系能穿过血脑屏障在脑胶质细胞中大量分布的特点；成功建立了小鼠脑胶质瘤动物模型，并重点研究了氧化铁纳米转运体系用于脑胶质细胞瘤的治疗研究，该研究成果被国际知名刊物JGeneMed杂志编委评价为：“该纳米颗粒透过血脑屏障令人鼓舞，至今尚无人突破”。同时IONP-PLL具有超顺磁性，利用在肿瘤部位的外加磁场，可以引导氧化铁纳米颗粒/DNA的复合物在肿瘤部位分布，实现体内的定向移动，对于靶向基因治疗具有重要意义。另外研制出生物荧光硅纳米颗粒(FDs-NP)，研究表明它是一种新型的光稳定生物标志物，在细胞生物学、超微化学与免疫检测等领域将具有重要应用前景。该项目获得了1项教育部科学技术研究重点项目、2项国家自然科学基金以及1项湖南省自然科学基金的资助。获得1项国家发明专利及2项国家发明专利申请号。在国内外知名刊物发表研究论文10篇，被SCI收录5篇，论文被国内外学者多次引用。参加2次国际性会议，并宣读论文。该研究成果具有较强的原始创新性，在基因治疗的关键-基因载体的研究上有了重大突破，达到国际先进水平。研制出的纳米基因转移技术体系安全性高，转染效率较好，是极具潜力的基因载体，为基因治疗的临床常规化运用打下了良好的基础，该研究成果一旦应用于基因治疗，不仅具有重大的社会效应，而且具有良好的经济效压。 ? ? |
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