| 词条 | 主要组织相容性复合体 |
| 释义 | § 概述 主要组织相容性复合体 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)MHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异。小鼠的MHC称为H-2复合体。人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体。其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。 § 基本类型 小鼠H-2复合体结构示意图 MHC又称主组织相容性复合基因，是存在于大部分嵴椎动物基因组中的一个基因家族，与免疫系统密切相关。共分成两类： 第一型：MHC class I（MHC I）位于一般细胞表面上，可以提供一般细胞内的一些状况，比如该细胞遭受病毒感染，则相病毒外膜碎片之氨基酸链（peptide）透过MHC提示在细胞外侧，可以供杀手T细胞等辨识，以进行扑杀。 第二型：MHC class II（MHC II）只位于抗原提示细胞上，如巨噬细胞等。这类提供则是细胞外部的情况，像是组织中有细菌侵入，则巨噬细胞进行吞食后，把细菌碎片利用MHC提示给辅助T细胞，启动免疫反应。 § 研究简介 HLA复合体基因简图 主要组织相容性复合体(MHC)系编码主要组织相性抗原的基因群，是早期从组织器官移植实验中发现的，也是当今免疫遗传学的主要内容。已发现，在人群或同种动物不同个体间进行皮肤移植时出现的排斥反应，具有记忆性、特异性和可转移性等免疫反应的基本特征，故从廿世纪40年代起就确认移植排斥反应是一种典型的免疫现象。引起排斥反应的抗原称移植抗原(transplantation antigen)或组织相容性抗原(histocompatibility antigen)。此等抗原存在于细胞表面，无器官特异性，不同个体间其抗原特异性互不相同，但同卵双生及纯系动物不同个体之间，其抗原特异性完全一致。 组织相容性抗原包括多种复杂的抗原系统。凡能引起快而强的排斥反应者称为主要组织相容性抗原系统，引起慢而弱的排斥反应者称为次要组织相容性抗原系统。若供者、受者双方的多个次要组织相容性抗原不匹配，同样会迅速发生明显的排斥反应。现已证明，MHC不仅控制着同种移植排斥反应，更重要的是与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生均密切相关。因此，MHC的完整概念是指脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁基因群。 关于MHC的发现、基因组成和功能的了解，多基于小鼠实验。因此，从廿世纪30年代起已确定小鼠的MHC位于第17号染色体上，称为H2复合体。H2复合体由K区、I区、S区和D区组成，其中I区又分为IA和IE两个亚区，其基因编码产物称为I区相关抗原(I region associated antigen，Ia)。 1958年Dausset等发现，多次接受输血的患者、多产妇和用同种白细胞免疫的志愿者血清中，存在不同特异性的白细胞抗体，用这些抗体鉴定出许多不同特异性的白细胞抗原，称为人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)。通过家系和人群遗传分析发现，人类MHC位于第6号染色体上，称为HLA复合体。各种脊椎动物都有自己的MHC，除了人的HLA和小鼠的H2外，恒河猴、黑猩猩、狗、兔、豚鼠、大鼠和鸡的MHC分别称为RhLA、ChLA、DLA、RLA GpLA、AgB(H1)和B。本章主要介绍人类HLA复合体及其编码产物的结构、分布和功能，及HLA抗原检测在医学上的意义等内容。 § HLA研究 HLAⅠ类、Ⅱ类分子结构示意图 HLA复合体位于第6号染色体短臂上大约4000kb范围内，由一群密切连锁的基因组成。HLA复合体是迄今已知的人体最复杂的基因体系。从着丝点一侧起依次为Ⅱ类基因、Ⅲ类基因和Ⅰ类基因区域所在。 Ⅰ类基因区包括HLAA、B、C位点的等位基因，编码HLAA抗原、B抗原和C抗原等经典的Ⅰ类抗原(分子)。近年来相继发现大量与Ⅰ类基因结构相似的基因，已被正式命名的有HLA-E、F、G、H、J、K、L。其中HLA-E、F、G基因可编码非多态性的Ⅰ类样抗原(或非经典Ⅰ类抗原)，但它们的确切功能尚未清楚。HLA-H、J、K、L则属于假基因。Ⅱ类基因区十分复杂，主要包括HLA-DP、DQ、DR三个亚区和新近确定的DN、DO、DM等3个亚区。该区的基因是以它们所编码的肽链(α、β)直接命名，如DRA、DRB1、DRB2等。已知该区至少存在7个编码α链和16个编码β链的基因，其中有的基因有表达功能，有的功能不明，有的属于假基因。 现在证明，在Ⅱ类基因区内存在与内源性抗原处理和递呈相关的基因，即LMP和TAP。LMP又称蛋白酶体相关基因(proteasomerelated gene)，由LMP2和LMP7两个基因组成，其编码产物LMP(low molecular mass polypeptide or large multifunctional protease)与内源性抗原的处理有关。TAP为多肽转运体基因，包括TAP1和TAP2两个基因，其编码产物TAP(transporter of antigenic peptides)与抗原肽的转运有关。HLA复合体Ⅰ类和Ⅱ类区基因名称见表5.1。 Ⅲ类基因区内已定位的至少有36个基因，其中与免疫系统有关的基因有C4B、C4A、C2、Bf、肿瘤坏死因子(TNFA、TNFB)和热休克蛋白70(HSP70)，分别编码C4、C2、B因子、TNF-α、TNFβ和HSP70分子。在C4B两侧，还有与免疫系统无明显关系的CYP21B和CYP21A两个基因，编码21羟化酶。大多数Ⅲ类基因产物合成后分泌到体液中去。具体内容见有关章节。HSP70主要在胞浆内，与其他蛋白质肽链的折叠、转位有关，亦可见于MΦ细胞和B细胞的内体(endosome)和膜表面，其作用为阻止内体中抗原的降解，并使之与Ⅱ类分子联合。 1HLA复合体Ⅰ类和Ⅱ类基因区内的基因名称 I类基因区II类基因区 HLA-AHLA-DRAHLA-DQA1HLA-DRB HLA-BHLA-DRB1HLA-DQB1HLA-DRB HLA-CHLA-DRB2HLA-DQA2HLA-DRB HLA-EHLA-DRB3HLA-DQB2HLA-DRB HLA-FHLA-DRB4HLA-DQB3 HLA-GHLA-DRB5 TAP1 HLA-HHLA-DRB6HLA-DPA1TAP2 HLA-JHLA-DRB7HLA-DPB1LMP2 HLA-KHLA-DRB8HLA-DPA2LMP7 HLA-LHLA-DRB9HLA-DPB2 § 结构 MHC 结构十分复杂，其多样性由多基因性和多态性两方面构成。多基因性指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。根据结构和功能，组成MHC 的基因传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。晚近倾向于以两种类型加以概括：一是经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因，它们的产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的多态性，直接参与T 细胞的激活和分化，调控特异性免疫应答。此类基因是本章介绍的重点。二是免疫功能相关基因，包括传统的Ⅲ类基因，以及除经典的Ⅰ类和Ⅱ类基因之外的新近确认的多种基因，它们主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。[1] 定位于小鼠第 17 号染色体的H-2，长约1500 kb。其中的Ⅰ类基因包括K、D、L 三个座位，分布于复合体的两侧（图8-1）。Ⅱ类基因由4 个座位组成，称为Ab、Aa、Eb 和Ea，分别编码Aβ、Aα、Eβ、和Eα四条肽链。肽链Aβ和Aα形成异二聚体，称I-A 分子；Eβ和Eα形成异二聚体，称I-E 分子。在A和E 前面均加字母I，代表其编码基因坐落在H-2 复合体的免疫应答区即I 区（I指immune）。Ⅲ类基因主要编码血清补体成分。 HLA 基因复合体位于人第6 染色体短臂6p21.31，全长3600 kb, 共有224 个基因座位，其中128 个为功能性基因（有产物表达），96 个为假基因。经典的HLAⅠ类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A 三个座位，其产物称HLA Ⅰ类分子。实际上，Ⅰ类基因仅编码Ⅰ类分子异二聚体中的重链，轻链为β2 微球蛋白（β2-m），编码基因位于第15 号染色体。HLA Ⅱ类基因在复合体中位于近着丝点一端，结构较为复杂，由DP、DQ 和DR 三个亚区组成。每一亚区又包括两个或两个以上的功能基因座位，分别编码分子量相近的α链和β链，形成DRα -DRβ（对应于小鼠的Eβ -Eα）、DQα-DQβ（对应于小鼠的Aβ-Aα）和DPα-DPβ（小鼠中无对应物）三种异二聚体。需要指出的是，DR亚区实际上有5 个功能性基因，1 个为编码DRα链的DRA 座位，4 个为编码DRβ链的DRB 座位。不同的DRB 座位参与构成不同的单元型（单元型定义见第三节），并表达不同的DR 抗原特异性，包括DR1（DR8）、DR51、DR52 和DR53。[1] |
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