| 词条 | 药物效应动力学 |
| 释义 | § 简介 药物效应动力学是研究 药物对机体功能的影响，即研究药物的效应及其作用机制，以及药物剂量与效应之间的关系的规律的科学。是药理学的理论基础。 是研究药物对机体的作用所引起的生物效应及其作用原理的科学，实际上，这是药理学的主要内容。 § 药物作用与药理效应 1.药物作用 药物作用是指药物与机体生物分子相互作用所引起的初始作用。 2.药理效应 药理效应是药物引起机体功能生理、生化的继发性改变，是机体反应的具体表现。药物作用是动因，效应是结果，通常效应与作用互相通用。 药理效应有两种基本的类型，即兴奋和抑制。凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋，引起兴奋的药物称兴奋药；引起功能活动减弱的药物作用称抑制，引起抑制的药物称抑制药。 3.药理效应的选择性 即药理效应的专一性，是药物引起机体产生效应的范围。它是药物分类的依据，选择性高的药物可以针对性地治疗某种疾病或症状，且副作用较少；选择性 低的药物治疗时针对性不强，且副作用较多，但作用范围较广。如广谱抗生素和广谱抗肠虫药，应用时也有其方便之处。又是临床用药时指导用药和拟订治疗剂量的 依据。药物的选择性与药物本身的化学结构有关。 § 药物作用的两重性 药物的作用具有两重性。一方面药物可以影响机体的生理和生化功能或病理过程，有利于患病的机体，以达到防病治病的目的，称之为治疗作用；另一方 面，也可以引起机体生理生化功能紊乱，甚至器官组织的形态改变等，不利于患病机体，甚至产生危害机体的反应，统称为不良反应。 1.药物的治疗作用 凡符合用药目的或达到防治效果的作用称为治疗作用。根据药物作用所达到的治疗效果可分为： （1）对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，以便彻底治愈疾病。例如抗生素杀灭体内病原微生物。 （2）对症治疗：用药目的在于消除原发致病因子，以便改善疾病的症状。对症治疗虽未能根除病因，但有时也非常重要。对于某些诊断不明或病因未明暂 时无法根治的疾病对症治疗却是必不可少的。如高热会引起昏迷、抽搐，甚至死亡，再如休克、惊厥、心力衰竭时就必须立即采取有效的对症治疗，以挽救病人，此 时对症治疗可能比对因治疗更为迫切。所以在实际工作中，这两种治疗相辅相成，不可偏废。此外，体内营养物或代谢物不足，给予补充，称为补充治疗，也可以纠 正发病原因，但引起缺乏症的原发病灶并未除去。 2.药物的不良反应 凡不符合药物治疗目的并给患者带来病痛或危害的称为不良反应。多数不良反应是药物固有药理效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，且停药后可以自行恢复。但少数较严重的不良反应是较难恢复的。药物的不良反应可以分为以下几种： （1）副作用。是药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的作用，可能给患者带来不适或痛苦，一般较轻微，副作用是由于药物作用选择性低、作 用较广而引起的，且多数是可以恢复的机体功能性变化。有时副作用是随治疗目的而改变的，当某一作用被用来作为治疗目的时，其他作用就成了副作用。药物的副 作用是药物固有的，可以预知并可设法避免或减轻。如用麻黄碱治疗支气管哮喘时有中枢神经兴奋作用，可引起病人失眠，若同时服用催眠药即可纠正。 （2）毒性反应。是指在药物剂量过大或用药时间过长药物在体内蓄积过多时机体发生的危害性反应，一般比较严重，但是可以预知并且可以避免的一种不 良反应。毒性反应可因药物剂量过大而立即发生，称为急性毒性；也可因长期用药蓄积后逐渐产生，称为慢性毒性。某些药物可能有致癌、致畸胎、致突变作用，称 为三致作用，它属于慢性毒性范畴。剂量不当是引起毒性反应的主要原因。 （3）后遗效应。是指停药后，血浆中药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。此种效应可能非常短暂，也可能比较持久。 （4）停药反应。是指突然停药后原有疾病重新出现或者加剧，又称为反跳反应。 （5）变态反应。是指机体接受药物后所发生的免疫病理反应，又称为过敏反应。这种反应与药物的药理作用和剂量无关。变态反应是由于药物作为半抗原 与机体蛋白结合形成全抗原，从而引起免疫反应。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。致敏物质可能是药物本身，可能是其代谢物，也可能是药物中的杂质。临 床用药前常做皮肤过敏试验，阳性反应者禁用该类药物。 （6）特异质反应。某些药物可以使少数病人出现特异性的不良反应，反应性质可能与常人不同。特异质反应多半是由于机体生化机制的异常所致，且与遗传有关，是一种遗传性生化缺陷。 § 药物的量效关系 1.剂量的概念 （1）最小有效量：出现疗效所需的最小剂量称为最小有效量。 （2）极量：出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的最大限度。 （3）治疗量：指药物的常用量，在最小有效量和最小中毒量之间可以产生期望的疗效，而又不易中毒的剂量。是临床常用的有效剂量范围，一般为介于最小有效量和极量之间的量。 （4）最小中毒量：出现中毒性反应的最小剂量称为最小中毒量。 （5）中毒量：超过最小中毒量并能引起毒性反应的剂量称为中毒量。其中引起半数动物中毒的剂量称为半数中毒量（D50）；引起实验半数动物死亡的剂量称为半数致死量（LD50）。 2.量效关系及量效反应曲线 药物效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定的关系，即剂量-效应关系，简称量效关系。由于所用的效应指标不同，药物的量效曲线有以下两种类型： （1）量反应。药理效应的强度呈连续性量的变化，可用数或量的分级表示，如血压升降的千帕数、尿量增减的毫升数、心率增减的次数等，称之为量反应。 其量效曲线称量反应量效曲线。 ①阈剂量：当药物达到一定的剂量或浓度时才产生效应，此时的剂量称为阈剂量或阈浓度，也称为最小有效量或最小有效浓度。 ②效能：当药物的剂量或浓度增加到某一值时，药物的效应不再随剂量或浓度的增加而增加，即出现了药物的最大效应称为效能，反映了药物本身的内在活性。 ③半数有效量：效应强度只表示药物达到一定效应所需的剂量，它反映药物与受体的亲和力，常用产生50%最大效应时的剂量来表示，称为半数有效量（ED50）。 （2）质反应。药理效应表现出反应性质的变化，用阳性或阴性表示，也称全或无反应，如死亡或生存、惊厥或不惊厥等，称之为质反应。其量效曲线称质反应的量效曲线。 ①半数有效量（ED50）：指半数实验动物出现阳性反应的药物剂量。 ②半数致死量（LD50）：指半数实验动物死亡的药物剂量。 （3）药物的时间-效应关系 药物的效应随时间而变化，即从给药开始，到出现效应并达到效应的峰值，直至效应消失，这一过程称为药物的时效关系。一般把药物效应的经时过程分为 3期：从给药开始到出现效应的时间为潜伏期；从效应的出现到效应消失的时间为持续期；从效应的消失到体内药物完全消除的时间称为残留期，在此期内，残留体 内的药物虽无效应，但对随后的用药会有影响，易产生蓄积现象。 § 药物安全性评价 每个药物的作用都有两重性，一方面可以产生治疗作用，另一方面也可能产生毒副作用，治疗作用与不良反应是药物本身所故有的作用，因此有必要对其安全性进行评价。 ①治疗指数（TI）：半数致死量和半数有效量的比值（LD50/ED50），比值越大越安全。 ②安全范围：在临床上，有时也用药物最小有效量和最小中毒量之间的距离表示药物的安全性，称安全范围。其距离愈大愈安全。 ③安全指数：用LD5/ED95表示。 ④安全界限：用（LD1～ED99）/ED99表示。 § 药物的作用机制 药理效应是药物分子与机体生物大分子相互作用产生的结果。一般来说，药物可以通过以下几方面而产生相应的药理效应： 1.改变细胞周围环境的理化性质 通过简单的化学反应或物理作用而产生药理效应，如抗酸药通过简单的化学反应中和胃酸，因而可用于治疗溃疡；静脉注射甘露醇，利用其在肾小管内产生的高渗透压而产生利尿作用。 2.补充机体所缺乏的各种物质 有些药物是通过补充生命代谢物质（如激素、维生素及多种元素等）以治疗相应的缺乏症。如铁制剂用于缺铁性贫血、胰岛素治疗糖尿病等。 3.影响神经递质或激素 药物可以通过影响神经递质的摄取、贮存、释放、灭活或合成中的任何一个或多个环节而引起机体功能的改变。如麻黄碱可以促进去甲肾上腺素能神经末梢 释放去甲肾上腺素，利血平可以阻止神经递质的再摄取，单胺氧化酶抑制剂可以抑制递质的灭活等。有些药物可以通过增加或减少激素的分泌而发挥作用，如甲苯磺 丁脲可以促进胰岛素的分泌而使血糖降低。 4.作用于特定的靶点 药物可以特异性地作用于一定的靶点，进而产生相应的药理效应。包括直接作用于受体、影响酶的活性、作用于细胞膜离子通道、影响核酸代谢、影响免疫系统及影响基因与基因治疗等。 5.非特异性作用 有些药物的作用主要与其理化性质有关，而不依赖于其化学结构，并无特异性作用机制。如消毒防腐剂对蛋白质有变性作用，因此只能用于体外杀菌或防腐，不能内用。 § 受体的概念和特性 1878年Langley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有相互拮抗作用这一现象首次提出受体的概念。1909年Ehrlich提出受体这一名词，同时指出只有药物与受体结合后才能产生作用。 1.受体 受体为糖蛋白或脂蛋白，是存在于细胞膜上、胞浆或细胞核内，能识别周围环境中某种微量化学物质，与药物相结合并能传递信息和引起效应的细胞成分。 受体本身并不直接产生生理效应，仅起信号的接受和转导作用，通过受体的转导作用激活细胞内的效应系统，从而产生一系列的生理效应。 2.配体 配体是指能与受体特异性结合的物质，体内存在许多能与受体特异性结合的生理功能调节物质，称之为内源性配体；而能与受体特异性结合的药物等外来物 质为外源性配体。配体充当第一信使的角色，它们大多数不进入细胞而是与细胞膜表面的特异性受体结合，通过改变受体的构型而激活细胞内的信号转导过程；少数 亲脂性配体可以直接进入细胞内与胞内或核内的受体结合而发挥信号转导作用。 3.受体的特征 目前已经分离和鉴定出几十种受体，某些受体还存在有亚型，但它们都有以下共同特征： （1）饱和性。由于受体数目是有限的，它能结合配体的量也是有限的，因此受体具有饱和性，在药物的作用上反映为最大效应。当药物达到一定浓度后，其效应不会随着浓度的增加而继续增加，即达到了最大效应。 （2）专一性。受体对它的配体具有高度识别能力，对配体的化学结构和立体结构具有很高的专一性，即一种特定受体只与其特定的配体结合，产生特定的生理效应。 （3）可逆性。受体与配体的结合多数是通过离子键、氢键或分子间的引力，因此是可逆的。受体与配体所形成的复合物可以解离，也可被另一种特异性配体所置换，解离出的配体不被受体所破坏，仍为原来的形式。 （4）高灵敏度。受体能识别周围环境中微量的配体，只要很低浓度的配体就能与受体结合而产生显著的效应，如5×10-19mol/L的乙酰胆碱溶液就能对蛙心产生明显的抑制作用。 （5）高亲和性。受体与配体之间具有很高的高亲和力，配体的表观解离常数KD值一般在10-12～10-9mol/L之间。 （6）多样性。同一受体可广泛分布于不同的组织，而产生不同的效应，受体多样性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理和药理因素调节，处于动态变化之中。 § 药物与受体的相互作用 1.占领学说 认为药物效应的大小与药物占领的受体数量成正比。药物至少具备两种特性即亲和力和内在活性，才能引起生物效应。 （1）亲和力：药物与受体结合的能力。 （2）内在活性：药物激动受体产生效应的能力。 因此只有亲和力而没有内在活性的药物可与受体结合，但不能激动受体而产生效应。 根据药物的亲和力及内在活性的大小，可将药物分为激动药和拮抗药。 （1）激动药：这类药物既有亲和力又有内在活性，它们能与受体结合并激动受体而产生相应的效应。 根据内在活性的大小激动药又可分为完全激动药和部分激动药。完全激动药具有较强的亲和力和内在活性（α=1），而部分激动药虽有较强的亲和力，但 内在活性不强（α＜1），量效曲线高度（Emax）较低。完全激动药如吗啡可产生较强的效应，部分激动药如喷他佐辛只引起较弱的效应，甚至表现出部分阻断 作用。 （2）拮抗药：拮抗药虽有较强的亲和力，但缺乏内在活性（α=0），故不能产生效应，同时由于其占据了一定数量的受体，因而可拮抗激动药的作用。有些药物以拮抗作用为主，还有一定激动受体的效应，则为部分拮抗药，如氧烯洛尔亦是β肾上腺素受体部分拮抗药。 拮抗药分竞争性和非竞争性两种。竞争性拮抗药能与激动药互相竞争与受体可逆结合，量效反应曲线平行右移，斜率和高度（Emax）不变，提示作用强 度改变。这是竞争性抑制的重要特征，也是鉴别竞争性和非竞争性抑制的方法。竞争性拮抗药与受体的亲和力通常用pA2值表示（pA2=-logA2）。拮抗 指数pA2的意义是使激动药药效减弱一半时的拮抗药浓度的负对数，pA2值的大小反映了竞争性拮抗药对其激动药的拮抗强度。在拮抗药存在时，若2倍浓度的 激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药的效应，则所加入拮抗药摩尔浓度的负对数称pA2值。药物的pA2越大，其拮抗作用越强。非竞争性拮抗药 能与激动药互相竞争与受体不可逆结合，量效反应曲线右移，斜率降低，高度（Emax）压低。 2.速率学说 该学说认为药物作用的强弱主要取决于药物-受体复合物的解离速度，而不取决于药物占领受体的数量。激动药的解离速度快，而拮抗药的解离速度慢，因而可以阻止激动药与受体结合而发挥作用，部分激动药的解离速度介于两者之间。 3.二态模型学说 该学说认为具有两种状态，即静息态或称为失活态和激活态，两者可以互相转换，激动药与R*有亲和力，结合后可产生效应，并促使R转变为R*；而拮抗药与R有亲和力，可与R结合并促使R*转变为R，故可拮抗激动药的作用。 § 药物与受体相互作用后的信号转导 药物作用于受体，在细胞内经过多级转导过程，将信号逐级放大并传递至细胞的效应系统，最后激活相应的细胞效应系统而产生效应，这一过程称为级联反应。在这一过程中细胞内的信号转导是一个关键的环节，而G蛋白和第二信使在这一环节中发挥了重要的作用。 1.G蛋白 GTP结合蛋白（G蛋白）是一类非常重要的信号转导蛋白，参与了许多受体的信号转导过程。它是一种膜蛋白，由一条肽链构成，其N端在细胞外，是与 配体结合的部位；而C端在细胞内，含有与G蛋白结合的部位，因此G蛋白是细胞外受体与胞内效应器的偶联体。目前已经发现存在许多种G蛋白，根据G蛋白的功 能可分为Gs（兴奋性G蛋白）、Gi（抑制性G蛋白）等。它可以通过以下的方式实现细胞内的信号转导功能： （1）调节腺苷酸环化酶（AC）的活性：通过调节腺苷酸环化酶的活性，使细胞内的第二信使cAMP增加或减少而实现信号转导。 （2）介导肌醇磷脂的降解：使磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）分解成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG），两者是重要的第二信使，通过IP3和DG实现信号的转导。 （3）调节钙离子通道：钙离子也是重要的第二信使，通过影响Ca2+离子的跨膜转运而实现信号的转导。 2.第二信使 级联反应的过程中，配体作用于受体后，可诱导产生一些细胞内的化学物质，它们可以作为细胞内信号的传递物质，将信号进一步传递至下游的信号转导蛋 白，因此称之为第二信使。第二信使可以激活下游的效应蛋白，如蛋白激酶、离子通道等，而直接产生效应；也可进一步将信号转导至细胞核内，进而影响基因的转 录和蛋白质的合成。现已确定的第二信使主要有环磷腺苷（cAMP）、环磷鸟苷（cGMP）、磷酸肌醇（IP3）、甘油二酯（DG）和细胞内外的钙离子。 § 药动学参数及其临床意义 药动学参数是反映药物体内过程动态变化规律性的一些常数，如吸收和消除速率常数、分布容积、消除半衰期等，它们可以作为反映药物在体内动态变化内 在规律性的指标，还有助于阐明异常的药物反应、药物间的相互作用、药物的异常分布和消除等问题，同时有些参数还是评价药物制剂质量的重要指标，在药剂学和 新药的开发研究中常常被用于制剂的质量评价。 1．药峰时间和药峰浓度 药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值称为药峰浓度（Cmax），达到药峰浓度所需的时间即为药峰时间（tmax）。两者是反映药物吸收快慢的 重要指标，常被用于制剂的质量评价。与吸收速率常数相比，它们能更直观和准确地反映出药物的吸收速率，因此更具有实际意义。药物的吸收速度快，则其达峰时 间短，且峰浓度高，反之亦然。药物的吸收速率是影响药物的疗效和毒性的重要因素之一。 2．表观分布容积（Vd） 表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度之比，其本身不代表真正的容积，只反映药物在体内分布广窄的程度，因此无直接的生 理学意义，其单位为L或L/kg.对于单室模型的药物而言分布容积与体内药量X和血药浓度C之间存在下列关系：Vd=X/C. 药物分布容积的大小取决于其脂溶性、组织分配系数及药物与生物物质（如血浆蛋白质）的结合率等因素。如药物的血浆蛋白结合率高，则其组织分布较少，血药浓度高。根据体液的分布情况，由药物的分布容积可推测其在体内的分布情况。 3．消除速率常数和消除半衰期 消除速率常数（k）是药物从体内消除速率的一个速率常数，而消除半衰期（t1/2）是指血药浓度下降一半所需的时间。两者都是反映药物从体内消除 快慢的常数，且存在倒数的关系，由于消除半衰期比消除速率常数更为直观，故临床上多用消除半衰期来反映药物消除的快慢，它是临床制订给药方案的主要依据。 按一级消除的药物，半衰期和消除速率常数之间的关系可用下式表示： t1/2=0.693/k 4．血药浓度-时间曲线下面积（AUC） 代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。可用梯形面积法进行估算药-时曲线下面积。它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于制剂的质量评价。 5．生物利用度（F） 生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价制剂吸收程度的重要指标。 生物利用度可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度，前者主要用某种非血管给药途径的吸收情况与静脉注射相比较，后者主要用于比较两种制剂的吸收情况，可分别用下式表示： 式中AUCext和AUCiv分别为血管外给药和静注给药后的药-时曲线下面积，Dext和Div分别为血管外和静注给药的剂量。 式中AUCT和AUCR分别为服用受试制剂和参比制剂的药-时曲线下面积，DT和DR分别为受试制剂和参比制剂的剂量。 6．清除率（CL） 清除率是指在单位时间内机体能将多少升体液中的药物清除掉，其单位为L/h或L/（hokg），它是反映药物从体内消除的另一个重要的参数。清除率CL与消除速率常数k和分布容积之间的关系可用下式表示：CL=koVd. |
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