| 词条 | 药物性肺纤维化 |
| 释义 | § 疾病概述 药物性肺纤维化当今社会随着大量药物的不断应用引起药物性肺纤维化的日益增多。用药到发病间隔的时间不一，可为急性型或慢性型。患者感气促或X线胸片示肺间质性炎变，停服药后大多可恢复，但发展到纤维化则吸收困难。肺纤维化可因使用六烃季胺、麦角新碱、肼屈嗪（肼苯达嗪）、苯妥英钠（大仑丁）、呋喃妥因（呋喃旦啶）、胺碘酮（乙胺碘呋酮）及细胞毒药物（甲氨蝶呤、白消安、博来霉素等）而引起。原因不明者特发性肺间质纤维化、脱屑性间质性肺炎、慢性粒细胞性肺炎、组织细胞增多症X、肺泡蛋白沉着症、结节病等。2.原因明确者(1)药物诱发：常见有抗肿瘤药物和博莱霉素、氨甲喋呤、环磷酰胺等，抗菌药物如呋喃旦啶、青霉素类、药物性肺纤维化四环素类、对氨水杨酸以及乙胺碘呋酮、苯妥英钠、青霉胺等引起。(2)吸入有机尘埃：主要因吸入污染有放线菌和霉菌的尘埃引起。常见的病种如农民肺、蔗尘肺、蘑菇肺、薄荷肺、加湿器肺、空调肺等，尤指慢性外源性过敏性肺泡炎。(3)吸入有害气体：如吸入硝酸、硫酸、盐酸的烟雾，毒气和溶剂气体等，不论急性大量吸入或慢性小量吸入，均可导致本病。 § 发病原因 发病原因用药到发病间隔的时间不一，可为急性型或慢性型。患者感气促或X线胸片示肺间质性炎变，停服药后大多可恢复，但发展到纤维化则吸收困难。肺纤维化可因使用六烃季胺、麦角新碱、肼屈嗪（肼苯达嗪）、苯妥英钠（大仑丁）、呋喃妥因（呋喃旦啶）、胺碘酮（乙胺碘呋酮）及细胞毒药物（甲氨蝶呤、白消安、博来霉素等）而引起。至今对发生肺纤维化的机制还不很清楚。如博来霉素通过氧自由基作用于肺脏上皮细胞核内皮细胞，引起II型上皮细胞增生及嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞核巨噬细胞的肺泡炎。肺泡巨噬细胞等炎症细胞可释放肿瘤坏死因子、血小板源生长引资等细胞因子，促使肺纤维化的形成。1.原因不明者特发性肺间质纤维化、脱屑性间质性肺炎、慢性粒细胞性肺炎、组织细胞增多症X、肺泡蛋白沉着症、结节病等。2.原因明确者(1)药物诱发：常见有抗肿瘤药物和博莱霉素、氨甲喋呤、环磷酰胺等，抗菌药物如呋喃旦啶、青霉素类、四环素类、对氨水杨酸以及乙胺碘呋酮、苯妥英钠、青霉胺等引起。(2)吸入有机尘埃：主要因吸入污染有放线菌和霉菌的尘埃引起。常见的病种如农民肺、蔗尘肺、蘑菇肺、薄荷肺、加湿器肺、空调肺等，尤指慢性外源性过敏性肺泡炎。(3)吸入有害气体：如吸入硝酸、硫酸、盐酸的烟雾，毒气和溶剂气体等，不论急性大量吸入或慢性小量吸入，均可导致本病。 § 病理生理 发病过程目前认为，不论何种间质性肺病，由于刺激或损伤因素导致肺脏早期的基础病变为肺泡炎，炎性和免疫细胞可引起肺泡结构紊乱和产生纤维化，肺泡炎可能自限或经治疗而好转或痊愈。但组织纤维化却无法逆转，甚至继续发展。不论在肺泡内、肺泡隔或间质腔，组织纤维化都十分活跃。肺泡内积聚纤维素或透明膜，以及间质腔内水肿和细胞浸润，都逐渐随成纤维细胞大量浸润而转变为纤维组织，使原来的组织结构完全变形，并失去弹性。病变部位的小支气管亦被纤维组织牵拉扭曲，导致管腔扩张或狭窄。部分未被累及的呼吸性细支气管出现代偿性囊状扩张。或汇合成较大囊泡。其发展过程为：刺激→肺泡炎→肺泡结构紊乱→蜂窝肺。以上病变可使肺弥散功能减损，通气/血流比例失调，出现呼吸困难。 § 检查诊断 诊断(一)肺功能测定：示限制性通气功能障碍，肺活量、肺总量减少，弥散功能减低，A一aDO2增加，低氧血症，运动后加重。 (二)支气管肺泡灌洗：应用纤维支气管镜进行肺叶、肺段选择性局部灌洗，收集下呼吸道及肺泡表面液层及内含效应细胞、释放介质或其它与肺泡炎有关物质，可能对局部炎症和免疫情况作出判断，为诊断和治疗提供资料。IPF时中性粒细胞占多数。;部分病人白细胞、血红蛋白增加，血沉加快，类风湿因子或抗体弱阳性，r球蛋白升高。血气分析：pH正常或上升，PaCO2正常或下降，呈轻度碱血症，PaO2下降。经支气管肺活检多可确定诊断，但不能全面地观察肺泡炎的范围和程度，且漏诊率较高。必要时需局限性开胸活检，对病理诊断更有帮助。 西医诊断 根据IPF具有进行性加重的呼吸困难、咳嗽为主的症状，杵状指和两肺特征性罗音的体征，以及肺部有弥漫性肺间质病变阴影、限制性通气功能障碍、弥散功能下降，结合支气管肺泡灌洗、67镓核素扫描等资料，在除外继发性因素后即可诊断。最可靠的诊断方法为经纤维支气管镜肺活检获组织学证实，如为阴性可反复重复3次，仍难确诊者可作局限性开胸肺活检。 中医诊断 辨证:(1)肺燥津伤证候：气逆喘促，干咳无痰，渐至咳吐粘稠涎沫，甚则带有血丝，口干咽燥，形体消瘦，皮毛干枯，舌红乏津，脉虚数。 (2)阴虚火旺证候：咳吐浊唾涎沫，或夹有血丝，发热，或午后潮热，颧红盗汗，咽干口燥，心烦失眠，手足心热，皮肤干燥，舌红，脉细数。 (3)气阴两虚证候：气短喘促，动则尤甚，神疲畏风，极易外感。乏力自汗，咳吐浊唾白沫。舌淡尖红，脉细弱无力。 (4)肺中虚冷证候：咳吐浊唾涎沫，清稀量多，喜热饮而不欲咽，短气不足以息，小劳则更著，畏寒肢冷，头目眩晕，舌质淡，脉虚弱。 § 鉴别诊断 辨别IPF应首先与易引起继发性肺间质纤维化的结缔组织疾病相鉴别，如严重的类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征等。各类结缔组织疾病均有明显的肺外脏器损害以及不同的生化和抗体反应阳性，故诊断并不困难。其次，呈弥漫性肺部阴影的肺泡蛋白沉着症，发展迅速，如无发热的表现，也是以咳嗽和进行性呼吸困难为主，两者鉴别需有组织学证据。一些呈弥漫性阴影的晚期结节病和原发性肺组织细胞增多症X、慢性外源性过敏性肺泡炎等,X线表现与IPF都极相似，但其临床症状轻微。另外应与药物性肺间质纤维化相鉴别，后者停药后纤维化可停止发展，与IPF有明显差异。IPF也有极少数为急性型，好发于年轻病人，起病急骤，先有高热、咳嗽、进行性呼吸困难和紫绀等，两肺可闻细捻发音,早期中下肺部出现类似支气管肺炎的点片状阴影，血白细胞、中性粒细胞增高，血沉加快，极似急性肺部感染，但经积极的抗感染治疗无效，而且短期内迅速出现符状指，即应高度疑为本病，争取及早作肺活检以获得组织学诊断。 § 治疗方案 药物治疗抗纤维化治疗 肺泡上皮细胞和成纤维细胞已成为IPF治疗研究的靶细胞。保护肺泡上皮细胞并促进损伤肺泡上皮的正常修复，抑制肺成纤维细胞的增殖及其向肌成纤维细胞的转化，诱导肺成纤维细胞凋亡，均是抑制IPF发生、发展的关键，亦是治疗的目标。 抗氧化治疗 N-乙酰半胱氨酸（NAC）是谷胱甘肽的前体物质，谷胱甘肽在IPF患者的肺泡灌缺乏，NAC能增强抗氧化系统并能保护肺泡上皮细胞免受氧自由基损伤。目前Demedts等已完成了一项多中心随机双盲临床试验（IFIGENIATrial），结果显示，大剂量NAC联合标准剂量的泼尼松加硫唑嘌呤治疗IPF，患者的肺功能改善效果显著优于泼尼松加硫唑嘌呤组，但其生存率改善不明显。另一项评价单用NAC治疗效果的临床试验（PANTHERTrial）正在进行。 抗凝治疗 在IPF患者的肺组织中，肺泡炎的周围常常伴随着炎症和微血管损伤。过量的组织因子（TF）和促凝因子释放入血，引起高凝状态，启动凝血过程，虽然严重肺栓塞少见，但是肺泡炎周围可以形成许多微血栓，从而加重心肺功能紊乱。另外，过量的纤维蛋白沉积也会加重纤维化进程，抗凝治疗可能对IPF有一定疗效。Kubo的一项纳入56例IPF患者的非双盲随机试验结果显示，抗凝组患者的3年生存率显著提高。 内皮素-1受体拮抗剂 内皮素-1（ET-1）在IPF发病中的作用已在以往研究中得到证实。波生坦是ET受体拮抗剂，在许多体内和体外实验中，波生坦具有抗有丝分裂和抗增殖的作用，并可减轻博莱霉素诱导动物模型的肺纤维化程度。ET受体拮抗剂的Ⅱ期临床试验已完成，初步结果显示，其在6分钟步行试验中作用不明显，但对生存期或治疗失败的时间有显著改善的趋势。 免疫调节治疗 Th2/Th1细胞因子的失衡是IPF发病的一个重要机制，逆转这种Th2/Th1失衡状态，增加Th1细胞因子，拮抗Th2细胞因子，可能对IPF患者具有治疗作用。IFN-γ1b、IL-4和IL-13已被作为新的药物靶点，其中IFN-γ1b目前已进入Ⅲ期临床试验阶段。 § 药物治疗 药物治疗秋水仙碱研究证实，秋水仙碱具有潜在的抗纤维化作用，可用于IPF的治疗。秋水仙碱可抑制成纤维细胞分泌胶原纤维，减少肺纤维化患者肺泡巨噬细胞释放成纤维细胞生长因子和纤维连接素。它还可抑制微管的功能、阻止成纤维细胞前胶原向胶原转化。Douglas的一项临床试验结果显示，秋水仙碱在改善IPF患者肺功能和生存率方面并不比泼尼松更有效，但其安全性和患者的耐受性较好。 甲苯吡啶酮体外研究显示，甲苯吡啶酮可以抑制转化生长因子-β（TGF-β）表达。TGF-β是肺纤维化过程中较为关键的因子，可以刺激成纤维细胞分泌胶原，增加细胞外基质（ECM）的沉积。在动物实验中，研究者发现，甲苯吡啶酮可以减轻博莱霉素诱导的动物模型肺纤维化程度。甲苯吡啶酮是一种可以口服、副作用轻微、患者耐受性较好的药物，相应的临床试验已进入Ⅲ期阶段，目前已取得了一些令人鼓舞的结果。 血管紧张素转换酶抑制剂及他汀类药物血管紧张素转换酶抑制剂（A鄄CEI）和他汀类药物，在体内和体外肺纤维化模型中均显示了抗纤维化作用。体外研究显示，血管紧张素Ⅱ是一种具有促成纤维细胞有丝分裂作用的血管活性肽，可以激活成纤维细胞，A鄄CEI则可以阻断Fas介导的肺泡上皮细胞凋亡。他汀类药物可通过诱导成纤维细胞凋亡而阻止纤维组织形成。相关的临床试验已开展，但尚未获得有价值的数据。 细胞因子制剂细胞因子网络紊乱是肺纤维化形成的关键因素。通过干预在IPF发病中关键的细胞因子治疗IPF，被认为是一种很有希望的治疗方法。 拮抗TGF-β作用的制剂，主要包括TGF-β单克隆抗体（CAT-192、152、GC1008）、TGF-β受体激酶抑制剂（S D-208、SB-525354）和信号转导通路阻断剂3种。目前TGF-β单克隆抗体已进入Ⅰ期临床试验，对其他药物的研究仍然处于动物实验阶段。 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂（依那西普）的Ⅱ期临床试验已完成，结果显示对于治疗的观察终点（肺功能指标）并无显著改善，但似乎可以延长疾病进入急性期的时间。 血小板衍生生长因子（PDGF）受体抑制剂（甲磺酸伊马替尼），是在肿瘤细胞和间质细胞（如肺成纤维细胞）增生中起重要作用的蛋白酪氨酸激酶抑制剂。PDGF抑制剂可以抑制PDGF前体转化为活性物质，其Ⅱ期临床试验正在进行。 结缔组织生长因子（CTGF）拮抗剂（FG-3019）可抑制胶原和纤维连接蛋白的产生，正在进行Ⅱ期临床。 § 食疗方案 食疗1．郁李仁粥取郁李仁10～15克，粳米50克。先将郁李仁捣烂，加水500毫升，煎至400毫升，过滤取汁，入粳米常法煮粥，每日早晚温热服食。 2．山药桂圆炖甲鱼取山药片30克，桂圆肉15克，甲鱼1只（约500克）。将甲鱼杀死，洗净去杂肠，与山药、桂圆共入锅，加水1000毫升，清炖至烂熟，每日早晚温热服食。 3．清蒸枸杞圆鱼取圆鱼1只（约500～700克），枸杞子30克，水口蘑10克，辅料（精盐、味精、葱段、姜片、料酒、清汤）适量。将圆鱼去杂肠洗净切块，在沸水中氽过，与枸杞子、水口蘑和辅料一起上笼清蒸至烂熟。隔日1次，食肉喝汤。 4．当归炖母鸡取当归、党参各15克，母鸡1只（约1000克），葱、姜、料酒、盐各适量。将母鸡洗净，当归、党参放入鸡腹内，置沙锅内，加水入调料。沙锅置旺火上煮沸后，改用文火煨至烂，吃肉饮汤。 5．冬瓜鲤鱼汤取冬瓜150克，鲤鱼1条。将鲤鱼洗净，冬瓜洗净切块，共入锅中加水煮，吃肉喝汤。6．海带荔枝核取海带50克，荔枝核、小茴香、青皮各15克，共加水煮，每日饮服1次。 § 疾病预防 IPF为持续发展的疾病，预后不佳，其病程长短依赖于病情发展的快慢，急性型最短2周内死亡。最长的慢性型可长达15年。多数死于呼吸衰竭，只有少数患者经治疗后病情稳定或长期缓解。继发性肺间质纤维化由全身性疾病引起者其发展速度、预后和原发疾病密切相关。由外因引起者，除去致病因素后肺间质纤维化可停止发展，预后较佳。 § 相关条目 甲磺酸伊马替尼血管紧张素转换酶抑制剂 波生坦类风湿性关节炎 纤维支气管镜靶细胞 硬皮病局限性开胸肺活检 § 参考资料 1.http://www.yongyao.net/ 2.http://www.yongyao.net 3.http://jbk.39.net/ |
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