| 词条 | 药物变态反应 |
| 释义 | § 概述 药物变态反应（drug allergy）也称之为过敏反应（hypersensitive reaction）。 是致敏病人对某种药物的特殊反应，即过敏原是药物的变态反应，是作为外来抗原物质的药物(或其与机体体内的蛋白结合的复合物)与体内抗体间所发生的一种非正常的免疫反应。 药物或药物在体内的代谢产物作为抗原使淋巴细胞或体液免疫系统致敏，当机体处于致敏状态下，再次接触同样的变态反应原时，抗原与机体的特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞而造成机体组织损伤或生理功能紊乱，该反应仅发生于少数病人身上；和已知药物作用的性质无关；和药物的剂量无线性关系；反应性质各不相同，不易预知；一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失；化学结构相似的药物易发生交叉或不完全交叉的过敏反应，某些疾病可使药物对机体的致敏性增加；某人可对一种或少数几种药物过敏，另一人则刚可对另一种或另外少数几种药物过敏，对这种药物过敏的人对其他药物不一定过敏，但过敏体质者则可对较多种的药物过敏。 § 分型 药物变态反应的分型与一般变态反应的分型类同，也主要分为： 1、Ⅰ型变态反应：包括过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道及皮肤过敏反应，多见于青霉素及链霉素类。 2、Ⅱ型变态反应：如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜，但少见，且往往不合并其它过敏反应。 3、Ⅲ型变态反应：如血清病反应、肾小球基底膜肾炎等，多见于青霉素，其它类型抗菌药物偶可引起神经性水肿，药物热等。 4、Ⅳ型变态反应：以接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、斑丘疹、麻样疹、渗出性红斑多见，多种药物均可发生。 § 流行病学 在药物不良反应中变态反应性占6%～10%儿童暴露于药物的程度和时间均低于成人，故变态反应的发生率亦低于成人。McKenzie及其同事对儿童因药物反应而住院做了连续观察，发现药物致变态反应的发病率为3.1‰(11/3556) § 病因 休克药物由各种途径进入体内而诱发机体发生过敏反应,一般均发生于多次同种药物接触之后,而少发生于首次接触者。但青霉素过敏休克可发生于第1次注射后因此类病人注射青霉素前曾有过青霉素的接触。 1、进入途径药物进入体内的途径在诱发变态反应上十分重要。局部皮肤处理较其他途径更易致敏而口服很少致敏，如乙二胺常作为稳定剂和抗组胺药的基质，氨茶碱中也含有它局部用乙二胺致敏后，再口服或静脉用氨茶碱可引起全身性皮炎。 2、药物处理频度药物处理的次数越多治疗持续的时间越长，发生变态反应的危险就越大，间断治疗较持续治疗更易致敏。 3、其他免疫抑制剂可增加药物致敏的几率。 § 常见药物 会引发药物变态反应的药物非常广泛，由于药物变态反应的发生受病人个体和药物两方面诸多因素的影响，导致药物变态反应发生的几率不同，除在上节介绍药物变态反应的常见临床表现时列举的药物外，下面主要从药物变态反应的类型方面介绍引发药物变态反应的常见药物，其中最容易引起的药物是：抗菌药物(青霉素、磺胺类等)、解热镇痛药、麻醉剂、生物制剂(包括血清和血浆制品、酶制剂)等。 1、易引起Ⅰ型药物变态反应的药物有：青霉素、磺胺类、氨基比林、血清制剂、安乃近和呋喃唑酮等。 2、易引起Ⅱ型药物变态反应的药物有：磺胺类、氨基比林、氯喹和氯霉素等。 3、易引起Ⅲ型药物变态反应的药物有：肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼、氯丙嗪和血清制剂等。 4、易引起Ⅳ型药物变态反应的药物有：巴比妥类、酚酞、磺胺类和重金属盐等。 已经证明可通过Ⅰ型变态反应机理诱发全身过敏反应的药物有：青霉素、头孢菌素、四环素类、链霉素、多粘菌素B和二性霉素B等抗生素、呋喃唑酮、单克隆抗体、蛇毒制剂、蜂毒制剂、链激酶等酶制剂、疫苗、花粉、胰岛素、促皮质素、黄体酮、肝素、鱼精蛋白、筒箭毒碱和琥珀胆碱等肌肉松驰剂、乙二胺、阿霉素、博莱霉素、顺铂、烷化剂、环磷酰胺和甲氨喋呤等抗肿瘤药。 还需要提出的是，有些抗过敏药物，如类固醇激索、扑尔敏、酮替芬、息斯敏、色甘酸钠等也可引起过敏；对避孕药过敏的也不少见；许多复方制剂中含有致敏性较强的解热镇痛药，如速效感冒胶囊、复方氨茶碱、复方扑尔敏、复方强的松、复方感冒片、克感敏、安痛定、复方金刚烷胺等，以及由于某些厂家不注明其成分，或患者不了解其组份，有解热镇痛药过敏史的患者服用后，往往会导致较严重的后果。 中药引起变态反应的报告逐渐增多。最常见的变态反应是荨麻疹、麻疹样红斑、固定性药疹及口腔黏膜糜烂等。易引起药物变态反应的中药有单味中药及制剂、中成药及复方制剂和中药有效成分制剂，详见本章第六节。 § 发生机制 变态反应的发病机理按其在免疫反应中的不同过程而各有特点。现就四型变态反应分别叙述其发病机理。 一、Ⅰ型变态反应——速发型变态反应 药物作用变应原或药物与机体内大分子结合的复合物作为变应原，在体内激活CD4+Th2细胞，CD4+Th2细胞及其分泌的IL-4等细胞因子可诱导变应原特异性B细胞增殖分化为产生特异性IgE抗体的浆细胞，从而产生变应原特异性IgE，IgE的Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcεRI结合，使机体处于致敏状态，当相同的变应原再次进入机体时，与上述细胞表面的IgE特异性结合，形成变应原-IgE复合物，后者能激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，使之脱颗粒，释放多种生物活性介质，如组胺、白三烯、激肽、前列腺素D2、血小板活化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子、IL-4、IL-3等，这些活性介质引起毛细血管扩张，血管壁通透性增高，平滑肌收缩和腺体分泌增多等，从而产生相应的临床症状。研究发现， 除IgE外，IgG4亦与Ⅰ型药物变态反应有关，IgG4既能介导Ⅰ型药物变态反应，又能通过竞争机制阻断IgE介导的Ⅰ型变态反应。 二、Ⅱ型变态反应——细胞毒或溶细胞型变态反应 Ⅱ型药物变态反应是IgG、IgM类抗体直接作用于相应细胞或组织上的靶抗原（包括半抗原），在补体、巨噬细胞和NK细胞参与下造成的组织细胞损伤。Ⅱ型药物变态反应的抗原一般是药物、细菌或血型性抗原如Rh因子等，在临床上相对说来较为少见。其发病原理为：当药物等抗原与体内血细胞或其它组织细胞结合后，刺激机体产生相应的抗体IgG 或IgM，此类抗体在各种补体成份的参与下，与结合在细胞上的过敏原起作用，导致这些细胞的溶解，崩裂或死亡。也有些反应并无补体的参与，当抗体产生后即直接与附着在细胞表面的过敏原相结合，此类在表面上附有抗原抗体结合物的细胞即变得容易被网织内皮系统所吞噬，导致细胞的破坏溶化，引起细胞量的减少，这类变态反应在血液系统最易发生，其结果可导致溶血性贫血，血小板减少性紫癜，粒性白细胞减少，甚至可引起输血反应，Rh因子不合引起的新生儿溶血等。 以药物过敏引起的溶血性贫血为例：如病人服用阿斯匹林后，药物与血浆蛋白结合成为全抗原，刺激机体产生相应的抗体IgG或IgM，这种抗体在各补体成分参与下与带有阿斯匹林的红血球相结合后即可导致红血球的崩解，造成溶血性贫血。这种反应亦可以不经过补体的参与，当特异性抗体一旦直接与带有抗原的红细胞结合即可被巨噬细胞所吞噬，造成类似的病变。 三、Ⅲ型变态反应——抗原抗体复合物或免疫复合物型变态反应 这类变态反应在临床上亦不少见，但药物引起的不多，其抗原物质往往为细菌、病毒、支原体、霉菌、血清或某些核蛋白成份等生物活性物质。它造成的病变往往经久难愈，是一类较难治的变态反应性疾病。 Ⅲ型变态反应的发病机理是：当抗原性物质进入机体后，导致相应IgG或IgM抗体的形成。此时如所形成的抗体量大于抗原量或两者比例适当，则抗原与抗体结合后可以形成一种巨大的抗原抗体复合物，此类复合物容易被巨噬细胞所吞噬消化，故不致造成病损。如所形成的抗体量明显小于抗原量，则形成体积小的可溶性抗原抗体复合物，这种复合物容易被肾小球所过滤排出体外，故亦不致造成病损。只有当抗原量稍高于抗体量时，则形成中等大小的抗原抗体复合物，这类复合物既不易被巨噬细胞所吞噬又不易被肾脏所排出，长期周流于血液之中。其中一部分可沉积于毛细血管的基底膜上，尤其容易沉积在肾小球毛细血管的基底膜上，激活补体，并在血小板、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞参与作用下，使中性粒细胞释放各种活性溶酶，引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为特征的血管及其周围的炎症反应和组织损伤，甚至造成血管壁及其周围组织的坏死。 以变态反应性肾小球肾炎为例：病人经溶血性链球菌感染后，体内即形成了相应的抗溶血性链球菌抗体，以后由于病灶感染，体内不断接受溶血性链球菌的抗原性物质，与体内的抗溶血性链球菌抗体相结合，形成抗原抗体复合物。此类复合物可以沉积在肾小球基底膜的血管周围引起肾小球肾炎，这种复合物如沉积在皮下组织的小血管周围可引起风湿性皮肤结节，亦可沉积在关节滑膜囊周围组织的毛细血管壁上则引起风湿性关节炎。 四、Ⅳ型变态反应——延缓或迟发型变态反应 这类变态反应往往发生在抗原接触后24小时以上，故称之为延缓型变态反应。它的发生一般与抗体无关，故不能用血清被动转移的方法诱发，相反，如将病人已致敏的T淋巴细胞作被动转移试验则可以在异体动物身上诱发此类反应，另外即使在患有丙种球蛋白缺损的病人亦照样可以出现延缓型变态反应，这些现象都说明此类变态反应与体液免疫关系不大。其发生机理为：抗原特异性T细胞识别相应的药物变应原和MHC－Ⅱ类分子形成的复合物，T细胞被诱导分裂、增殖，分布于全身淋巴组织（致敏）；致敏机体再次受到相同的抗原刺激，抗原经抗原提呈细胞提呈给免疫记忆T细胞，T细胞分裂、增殖，分泌细胞因子，引起粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞聚集，释放细胞因子，于24至72小时内产生炎症、坏死等反应，形成以单个核细胞浸润为主的病变。参与反应的T细胞主要是CD4+Th1细胞和CD8+CTL。 以结核菌素反应为例：当儿童于首次接触结核感染后，体内的T淋巴细胞即对结核菌产生了致敏状态，这类致敏的淋巴细胞经过一度分裂繁殖即留存于体内，以后此儿童如再接受结核菌素皮肤试验时，则体内已致敏的T淋巴细胞在24～72小时内即进行活跃的分化繁殖，释放各种淋巴因子，使皮试局部产生红肿浸润甚至组织坏死等反应。 以上是四种临床上最为常见并已为国际所公认的有关变态反应的分类及其发病机理，但是在临床上对于某一种具体的变态反应病，各型之间很难作绝然的划分。药物引起的变态反应即可以遍及四型。当按具体病情作具体分析方能确定。也有一些变态反应病同时兼有多种分型的特征，一定要将之归类于哪一型也是相当困难的。 同时也应该着重指出，目前对变态反应的分型及其发病机理的阐述，并不能完全圆满地解释所有的变态反应现象。临床上经常遇到一些变态反应现象是无法用上列理论说明的。例如某病人对月季花的香味过敏，每次闻后可诱发哮喘，某日病人赴亲友家见桌上供有一束盛开的月季，顿觉胸闷气憋哮喘发作，但后经证实桌上所供只是一束制作逼真的假花而已。不少病人就诊时并无荨麻疹发作，由于邻座有一病人混身皮疹，搔痒难忍，病人目睹此状，不久自身的荨麻疹即相继发作。哮喘病人亦有类似情况，可因见到别人发病而诱致，此外和忧郁，盛怒，哭泣，劳累，受寒，受热，甚至大笑均可引起某些变态反应的发作。这些都是在我们临床上经常遇到而尚不能用上述理论加以阐明的。看来变态反应的发生与精神神经因素亦是密切相关的。 § 发病特点 1、Ⅰ型药物变态反应反应迅速、强烈、消退快，为可逆性；有明显的个体差异和遗传素质；补体不参与发病；主要病变在小动脉，毛细血管扩张、通透性增加，平滑肌收缩。Ⅰ型药物变态反应的常见的疾病有：过敏性休克、过敏性喘哮、过敏性鼻炎、荨麻疹、特异性皮炎和食物过敏症等。 2、Ⅱ型药物变态反应的特点为：病情发展缓慢，无一定的时间规律，一般见于抗原接触后一周以上，常侵害血液的有效成分，血常规常见红细胞、白细胞或血小板减少；临床常表现为溶血性贫血、出血性贫血、紫癜、黄疸和继发性感染等。 3、Ⅲ型药物变态反应的特点为：病情发展缓慢，一般发生于长期少量的抗原接触之后的数月或数年，或于接种异种血清注射之后的1至2周，病变常好发于肾脏、中小动脉周围、心瓣膜、关节周围、关节囊及淋巴组织等；临床可表现为蛋白尿、尿中出现红细胞、白细胞、管型，皮内或皮下结节、浸润、压痛，发热，血沉快，淋巴结肿大或压痛，关节痛，心悸，软组织坏死，溃疡，肉芽肿形成等；常见疾病有局部Arthus反应、血清病、链球菌感染后肾小球肾炎、肝炎、血管炎、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等结缔组织病。 4、Ⅳ型药物变态反应的特点是病情发展快慢不一，对于药物而言，可发生于外用时，病变常发生于皮肤、中枢神经系统、甲状腺和眼等部位，常见疾病有接触性皮炎、结核病、移植排斥反应和甲状腺炎等，临床可表现为皮肤红肿、痒、渗出、肌张力降低，多发性感觉或运动神经麻痹性功能低下，眼充血、疼痛、畏光、视力减退等。 § 临床表现 药物变态反应药物变态反应可造成机体组织损伤或生理功能紊乱，其临床表现多种多样，危害可波及全身各器官、组织，也可能只局限在某一器官、组织，其反应性质可以属于任何类型的变态反应，而在不少情况下，是多型变态反应的综合。药物变态反应按主要临床表现可分为：全身过敏反应、药物热、药物疹、血清病、血细胞改变、血管炎、肝损害、肺损害、肾损害、神经系统损害、自身免疫病、其他系统和器官损害等，主要有全身性反应和皮肤反应两大方面，下面介绍其主要的几个方面。 一、全身过敏反应 全身过敏反应中最严重的是过敏性休克，这种情况最常发生于注射药物时，该休克反应常在注射药物后数小时内发生，最常在注射后数分钟内发生，如青霉素过敏性休克，患者常诉胸闷、全身皮痒，尤其是手掌发痒，继而血压下降，摔倒，并有便意，有的有腹痛。检查可见全身皮肤潮红，荨麻疹样皮疹，血压下降，甚至测不到，肺内闻及哮鸣音，患者常烦躁不安，可有大小便失禁，如有呼吸道阻塞或其他呼吸障碍，则有全身皮肤发绀，并转入昏迷。在以上症状和体征陆续出现时，皮疹往往逐渐消退；如发生喉头血管性水肿，则有严重的阻塞性呼吸困难。 药物变态反应的全身临床反应常表现在下列几个方面： 1、血液病样反应：主要有血细胞减少，溶血性贫血，粒细胞减少或缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血和巨幼红细胞性贫血等。 2、血清病样反应：血清病是首次应用血清（如马血清）制剂，经过10天左右发生的一种过敏反应，临床表现有发热、关节肿痛、全身淋巴结肿大、腹痛、肝脾肿大、嗜酸性白细胞增多、血沉加快、短暂性蛋白尿、并常伴有荨麻疹、严重者可因血管神经性水肿、喉头水肿或脑水肿而死亡。 3、心血管系统反应：心肌损伤、心脏损伤、小血管炎、间质性心肌或心包炎；表现为各种形式的心电图异常，且常伴有其他系统的过敏症状。 4、消化系统症状和肝炎样反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝损害如黄疽、肝功能障碍、胆汁郁滞、肝转氨酶升高，重症可出现急性肝坏死，并伴有发热、皮疹等症，二性霉素B可引起变态反应性肝炎伴肝脂肪变性。 5、红斑狼疮样反应：诱发或加重胶原性疾病、使播散性狼疮复发或加剧、或者狼疮细胞检查阳性而无症状，属于本类反应的尚有肺纤维化，皮肤硬化等。 6、神经系统变化：惊厥、癫痫、偏头痛、脑炎、小脑损害(共济失调，定向障碍， 眼球震颤，复视等)、锥体外系损害及其他部位的神经损害等。 7、呼吸系统反应：如鼻炎、喉水头肿、过敏性鼻炎、肺泡炎，肺纤维化、支气管痉挛而致哮喘等。 8、肾脏损害：如血尿、蛋白尿、肾功能衰竭、间质性肾炎、肾小管变性和坏死、膜性肾炎，尚有急性肾小球肾炎、多动脉炎等。 二、药物热 由药物过敏所致的发热称为药物热。它常常是药物过敏的最早表现。药物热与一般感染性发热不同，如果是首次用药，发热可经10天左右的致敏期后发生；如果是再次用药，则由于人体已经被致敏，发热可迅速发生。 药物变态反应引起的发热可能是药物性血管炎的部分表现，也可能是药物性肝炎的最早体征，有些药物可引起单纯的药物热而不伴随其他的过敏表现，这些药物如：别嘌呤醇、硫唑嘌呤、巴比妥类、血液制品、头孢菌素类、羟基尿、碘化物、甲基多巴、青霉胺、青霉素、苯妥英、普鲁卡因酰胺、奎尼丁等；其他容易引起药物热的药物还有：氯霉素、红霉素、异烟肼、呋喃旦啶、吡嗪酰胺、奎丁、磺胺类、链霉素、卡那霉素、四环素类、肝素、肼苯哒嗪、丙基硫脲嘧啶等。 由于引起发热最常见的原因是感染，所以与感染性发热鉴别是确认药物热最重要的措施。药物热可为低热，但多数为稽留性高热，常达39℃，甚至40℃以上，与感染性高热不同的是，药物热虽然体温很高，但患者一般全身症状较轻，儿童甚至可照常玩耍，它的另一个特点是应用各种退热措施（如用退热药）效果不好；但如停用致敏药物，有时即使不采取抗过敏措施，体温也能自行下降。 药物热常与药物疹伴同发生，此时诊断较容易。单纯的药物热则容易被忽略，如果是原发病亦伴有发热，则常误认为原发病的治疗不彻底而加大用药剂量或添加其他治疗药物治疗。因此，在治疗疾病的过程中，如果原发病好转而体温持续不降或反而上升，或体温下降后一段时期重又上升，应该想到药物热的可能。药物疹 三、药物疹 药物疹即药物变态反应导致的皮肤反应，也常称为药物性皮炎。它是药物通过各种途径进入体内后，引起的皮肤、黏膜各种不同的炎症反应，药物疹与药物热一样，也是最常见的药物变态反应的表现，药物疹一般紧跟药物热发生；但也可以先于药物热发生或单独发生。大多数的药物疹的发生机理不明。 药物疹表现为各式各样的皮肤病变、轻者是瘙痒、粟粒样疹、荨麻疹、固定性药疹、紫癜型药疹、湿疹皮炎样药疹；重者表现为表皮脱落(剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩型药疹以及重症多形红斑等)。 应该指出的是，药物疹的上述症状，单独出现一种的机会较少，常常是同时存在多种症状，有时还往往伴有全身反应。发生药物疹时最常见的症状有皮疹、瘙痒、喷嚏、哮喘、淋巴结肿大、发热等。药物疹的临床表现也是多种多样，同一药物在不同的个体可发生不同类型的临床表现，同一临床表现又可由完全不同的药物引起。根据药物 疹的形态，常见的药物疹有以下类型：药物变态反应1、猩红热样和麻疹样药物疹：这两类药物疹都很常见，其形态相似而略有区别。前者多先起自头部，并迅速发展至躯干和四肢，于数天内遍及全身，皮疹为猩红色红斑、丘疹或斑丘疹，严重时融合成片，并可伴颜面部水肿；后者为对称性红色斑疹或小丘疹，散在分布，重时也可密集融合，以面部和躯干为明显。这两种皮疹临床表现为发病突然，常伴有畏寒、高热（39～40℃）等药物热等，但其在停用致敏的药物后，皮疹多在数日内自行消退，体温也同时下降，经过约1到2周，病变部位皮肤恢复正常，或脱屑后恢复正常，不遗留痕迹。 容易引起猩红热样药物疹的药物有：氨基比林、巴比妥类、磺胺类、四环素类和青霉素等。 2、荨麻疹样药物疹：是常见药物疹之一，其外形与一般荨麻疹无异，为迅速发展的大片状红斑及风团并可互相融合，发疹时常伴有发热、关节痛、淋巴结肿大、有时常伴有血管性水肿。这类药物疹常由扑热息痛、氨基苷类抗生素、异烟肼、四环素类、乙二胺类等引起。光敏性皮炎3、光敏性皮炎：发生于局部或全身应用光敏性药物并经紫外线照射后，症状为红斑、荨麻疹、水肿性、湿疹样和渗出性等。引起的药物有灰黄霉素、磺胺类、萘啶酸等。 4、固定性药物疹：是单发或多发的圆形或椭圆形皮损，其边界清楚，呈红斑、水肿表现，重者亦可呈湿疹样或疱疹样，皮疹可发生于身体的任何部位，包括黏膜，特别以口周、口唇、外生殖器处为多见，皮疹被擦破糜烂后可发生疼痛，否则可无任何或仅有轻度痒感。停用有关药物后，皮疹可在1到2周内消退，但遗留褐色或灰黑色的色素斑。引起的药物有氨基比林、巴比妥类、多种镇痛药、重金属盐、碘化物、磺胺类、四环素类、青霉素等。 5、剥脱性皮炎：这是一类严重的药物疹，可由于不同的原因引起，而药物是重要的原因之一，常在长期用药后发生。皮疹多由面部开始，为猩红热样皮疹，也可为斑丘疹，以后皮疹迅速蔓延至全身，表现为广泛的红斑和水肿，并以面部和四肢为重，在颈部、腋下、腹股沟、外阴部等皮肤皱褶处，可形成水疱，继而糜烂、渗液、结痂，并最后导致皮肤剥脱，剥脱的皮肤可为鳞屑状或叶片状，在手足则常呈手套状或袜套状大片脱落，严重者指趾甲、毛发、甚至口腔、支气管、消化道黏膜都可脱落，结膜受累时可发生充血、水肿、分泌物增多等，除皮肤病变外，患者常有严重的全身症状，如高热、淋巴结肿大、肝脾肿大，白细胞增多或减少，肝功能受损、血尿、蛋白尿、肺炎、脑或肾等也受损可出现谵妄，昏迷等，甚至死亡。 最常引起剥脱性皮炎的药物有巴比妥类、磺胺类、四环素类、青霉素、重金属盐等。 6、其他药物疹还有：多形红斑、毒性上皮坏死松懈、变应性湿疹样接触性皮炎等。 一般说来，变态反应的程度以注射给药最为严重，口服或局部用药的反应程度较轻；但从致敏性而言，则局部用药最易致敏，注射次之，口服又次之。一旦怀疑自己患药物过敏，首先是停止服用可疑药物。大多数药物过敏并不严重，停药并对症治疗后即可消退。如果情况严重，需及时赴医院请专科医生处理。低，常见引起儿童药物热的有阿司匹林、青霉素和其他抗生素。 § 并发症 严重者发生剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症、哮喘过敏性休克、系统性红斑狼疮样反应、溶血性贫血和血管炎等。 § 诊断 1、病史在做出正确诊断之前鶒，应详细了解不良反应发生前和开始时的病史。首先要判断健康搜索是药物，还是感染原引起的。 2、速发性皮肤试验有助于诊断IgE介导的超敏反应，如青霉素和胰岛素过敏对青霉素高度敏感的患儿应先完成安全的快速斑贴试验。 3、斑贴试验适用于任何药物引起的接触性皮炎患者。 4、实验室诊断由于各种过敏反应发生的机制不同，因此对药物过敏反应没有单一的试验方法。 5、药物激发试验仅适用于不能根据皮试诊断而临床病史又提示药物过敏者，如对阿司匹林敏感对局部麻醉药有反应时应用，不过应用时应特别小心。且不宜用于高度敏感的患儿。 § 检查 固定药疹1、一般检查做血、尿、便常规检查，可发现外周血嗜酸性细胞增高。 2、特异性试验检查做血清抗体检查和药物过敏的特异性试验检查，旨在明确病人致敏的药物究属何种药物这是药物过敏防治上的关键问题鶒。 (1)、药物过敏特异性试验：但是对于药物过敏的特异性诊断虽然方法不少，但正确率不高，假阳性及假阴性均时，有出现药物特异性皮肤试验的准确性，只在50%左右，亦有人报告，甚至只有25%就我们临床上为大量药物过敏病人进行特异性试验的结果看其病史与皮肤试验结果的符合率亦不到50%。 (2)、方法：当前对药物过敏最常用的特异性试验方法有8种： ①、贴斑法； ②、抓伤法； ③、点刺法； ④、结膜法； ⑤、舌含法； ⑥、皮内法； ⑦、皮窗法； ⑧、药物激发试验。 其中以贴斑法、抓伤法、点刺法及皮内法较为常用，其准确性以皮内法为最高。但皮内试验只能用于某些对皮肤无刺激性的注射用药液，如青霉素、链霉素等，其他剂型均不适用，而且对于某些高度药物过敏者有由皮内试验而引起严重休克反应者故使用中亦应谨慎小心，药液应经过充分稀释，剂量应严格控制鶒以防严重过敏的发生。青霉素快速过敏试验药物过敏激发试验的采用应持慎重态度。对于有严重过敏反应者一律禁止采用，以防不测。一般较多采用者为口服药物引起胃肠或皮肤反应者；在经过皮肤试验不能得出明确结果时，待病人过敏症状消失，停用一切药物后，口服一次所疑致敏药物的单位剂量，观察24～48h有无胃肠或皮肤过敏反应出现。 (3)、假阴性：药物过敏的特异性试验有其一定的局限性，容易出现假阴性或假阳性反应，出现假阴性结果的原因有： ①、过敏的休克组织鶒不在受试部位的皮肤组织。 ②、受试皮肤对试验药物的可吸收性有限 ③、试验用药物多数为不全抗原，须与血浆蛋白等结合后方具抗原性。 ④、当病人在应用抗组织胺药物麻黄素、肾上腺素、皮质激素等时可以影响皮肤反应性。 (4)、假阳性：出现假阳性结果的原因有： ①、药物本身具有非特异刺激性，如酸性、碱性、酊剂、醚类等药物对皮肤均有一定的刺激性。 ②、试验本身的物理性非特异性刺激，如抓伤、点刺、注射、皮肤窗括屑等，均可使皮肤出现一定的非特异反应③、药物中的杂质染料、赋形剂、矫味剂等亦可能引起过敏，与药物本身的过敏发生混淆。 ④、皮内试验时注入少量空气，亦可能出现假阳性反应。 综上所述药物过敏的特异性试验尚有不少缺陷，对最后确诊致敏药物尚有一定的限制；但是它在预防严重药物过敏方面还是起了很大作用的在我国，自从对青霉素、链霉素广泛开展注射前的常规皮肤试验以来，已对预防严重青霉素、链霉素过敏反应发挥了重大作用。即使它目前还有很多不足之处，但药物过敏特异性皮肤试验的实用意义是不容否定的。 (5)、药物过敏特异性试验的意义在于：①、参考意义：对于药物过敏的特异性诊断有重要的阴性结果虽不能完全排除过敏的可能，但阳性结果则对确定过敏药物有很大帮助。②、确立诊断：如果经过局部皮肤试验而出现了周身性症状，且其表现与该药物过敏时出现健康搜索的症状一致，则对确立特异性诊断意义重大。③、帮助诊断：对于由药物过敏而致的接触性皮炎，经过皮肤贴斑试验往往能导致与发病时相似的局部皮肤症状，对帮助诊断有较大意义。 § 治疗 治疗原则一般是：停用一切可疑致敏药物以及与其结构相似的药物，尽快促进体内药物的排泄，应用抗过敏药或解毒药，预防和控制继发感染、采取相应的支持疗法等。 1、避免任何药物反应的最佳处理是迅速停用该药，以后一个相当长的时期应避免暴露于该药和与其有交叉反应的药物。 2、药物治疗轻者口服抗组胺药，重者按过敏症处理。 3、警惕药物的潜在来源微量青霉素可潜存于非一次性医用玻璃器皿中包括滴流瓶、注射器等。也可潜存于牛奶中。对青霉素高度过敏者要提高警惕。非类固醇类抗炎剂也可潜存于痔疮栓和合剂中，不可不慎。 § 防治原则 1、在治疗疾病时，首先追问药物过敏史，或容易引起药疹的药物不要滥用。 2、引起过敏的药物要明显的写在病历上，以引起复诊医生的注意。并劝告病人避用该药或含有该药的一些成药和化学结构式相关而易引起交叉过敏反应的药物。 3、青霉素、破伤风抗毒素、普鲁卡因等易致变态反应的药物应用前必须做皮试，而且准备好一切急救所必备的药品及措施。 一、药物变态反应的特异性防治 变态反应的特异性防治是指针对病人的特殊过敏诱因进行的预防和治疗。又可分为两个方面，一为对特异性过敏原的避免，一为对特异性过敏原的脱敏。 1、避免接触特异性过敏的诱因：过敏诱因的避免是最根本最有效的办法，具有病因治疗的性质。也就是说对于对某药物过敏的病人来说，从理论上讲，只要没有接触到该药物即不可能有药物变态反应的发生。因此，对于对药物过敏的病人，首要问题是尽全力找出引起过敏的药物加以防避。这对非发作期病人有预防的意义而对发作期的病人又具有治疗的意义。过敏诱因避免的方法，可采用的办法有：躲避与一切可疑或已明确有过敏可能的药物接触；忌用一切可疑或已知的过敏药物，但对某种药物过敏，但客观上又由于种种原因而不能用者，则应尽量寻找作用相似而对病人无过敏的药物以代替之。 2、特异性过敏诱因药物的脱敏：特异性脱敏也是一种病因治疗，且兼具预防与治疗双重意义。 脱敏疗法是通过小量特异性抗原注射使病人逐渐改变体质，增强对过敏原的耐受能力。脱敏疗法必须在病人特异性过敏原诊断明确的前提下方能进行。但药物变态反应临床上经常有一部分病人虽经多方检查，特异性过敏病因药物始终不能明确，对于这类病人就难于采用脱敏治疗。 药物特异性脱敏的方法各国各地的临床变态反应医师常各有自己的经验与习惯，即使在各种过敏原的制备上亦不尽相同，故脱敏液浓度的选择，脱敏注射的周期，疗程的计算，注射的剂量等均不便强求一律。 对于一些药物，即使是皮试呈阳性也要使用的，就需要使用脱敏疗法，如破伤风抗毒素。 二、药物变态反应性疾病的非特异性防治 药物变态反应的非特异性防治是指所采用的防治方法并不针对病人的特异性过敏病因，而是用于预防或消除特异性抗原抗体作用后所造成的各种病理反应，即针对药物变态反应的症状进行的治疗。因此它普遍适用于一般的药物变态反应病人。这些防治措施，往往起效快速而明显，方法一般比较简便，对一些重症的速发型过敏病人可以取得很好的效果，尤其是对于急性过敏病，有时不但能控制症状，并能中断发作。因此目前在药物变态反应的防治上，特异性防治与非特异性防治两者是相互补充，不可偏废的。现按针对变态反应的不同环节所用的各类非特异性防治药物列举如下。 1、控制抗原抗体反应的非特异性防治 肾上腺皮质激素类药物口服、注射或吸入给药：此类药物几乎可以适用于任何药物变态反应，而且短期效果显著，可使很多严重的药物变态反应得以免于死亡或延长了生命。但此类药物又往往有各种副作用，目前此药在变态反应临床上有滥用的倾向，有的甚至造成病人严重的用药后并发症，应加注意。 免疫抑制剂：此类药物目前主要适于部分Ⅲ型药物变态反应。其中氨甲嘌呤，硫唑嘌呤，5一氟尿嘧啶等抗代谢药物应用较多，少数烷化剂类药物如环磷酰胺亦有一定的效果。由于此类药物均有较大的副作用，使用前后应严格选择适应症并掌握适当的与用药时机。用药中应经常随诊，密切观察血象变化及肝肾功能等。 中药的应用：包括扶正培本，益气补肾，活血化瘀等治则，在治疗部分药物变态反应性疾患中已取得很好的疗效。 其他非特异性免疫治疗：其他常用药物有转移因子、胎盘组织液或胎盘酯多糖、多价菌苗、脂多糖、γ-干扰素和胸腺素等，如国内报道分别用上述药物治疗支气管哮喘者获良效；甚至有用班蟊粉发泡治疗过敏性鼻炎者也取得一定的效果。 2、控制药物变态反应中化学介质的释放或解除其作用的药物 （1）抗组胺药：这是在药物变态反应临床上应用最广的一类非特异性防治药物，其作用原理在于：抗组胺药在化学结构上与组胺有类似性，它能与组胺争夺效应细胞上的组胺受体，使细胞免遭组胺作用而引起的种种病理反应，常用药物有：息斯敏、扑尔敏、仙特敏、。 （2）色甘酸二钠类制剂：色甘酸二钠的作用在于稳定抗原抗体所作用的靶细胞——肥大细胞或嗜碱细胞，抑制其过敏活性介质的释放，但它在使用时应使药物直接与休克组织接触方能起作用，因之如用于气管内吸入需有特殊的工具，而酮替芬则为一种可口服的肥大细胞膜保护剂。 （3）白细胞三烯拮抗剂：白细胞三烯是一种在过敏发作时由靶细胞释放的化学介质可以引起强烈的平滑肌痉挛引起支气管哮喘，白细胞三烯拮抗剂如安可来，孟鲁司特等可以抑止白细胞三烯的释放，防止哮喘的发作。 （4）组胺脱敏：是采用小量的组胺稀释液对病人进行反复递增注射，以提高病人对组胺的耐受性。临床上采用此法治疗各种经特异性检查过敏原不明的病人有一定的防治效果。其中对美尼尔氏症，组胺性头痛，偏头痛，顽固性荨麻疹等效果较好。近年亦有人采用在组织胺中加入胎盘球蛋白及硫代硫酸钠进行注射者，亦有一定效果。 其他药物还有：组胺酶、组胺酶剂促进剂、前列腺素E和芳基硫酸酯酶等。 3、控制或拮抗药物变态反应所致休克等各种病理反应的药物 这是在一系列药物变态反应的防治环节中最终末的一个环节，由于不同药物变态反应所产生的病理反应不同，防治的方法亦变化多端，现择主要者列举如下： （1）针对过敏所致的平滑肌痉挛：可采用茶碱类药物氨茶碱，抗胆碱药物阿托品、茛菪碱和普鲁本辛，交感神经兴奋剂或拟交感神经药物等。 （2）针对过敏所致的组织水肿：可采用麻黄素，肾上腺素，氨茶碱等药物，如肾上腺素是抢救青霉素过敏性休克的首选药物；其他药物还有葡萄糖酸钙、高渗葡萄糖、阿托品和路丁等。 （3）针对药物过敏反应中血管渗出所致的分泌物增多：可采用氯化铵、吐根、碘化钾、氯化钾、枸椽酸钠、各种抗组织胺药物、维生素C、钙剂、糜蛋白酶和乙酰半胱氨酸等；也可用中药川贝、桔梗、柴胡、半夏等。 （4）针对过敏所致的细胞组织坏死、淋巴细胞浸润，血管及血管周炎症等病变：可采用肾上腺皮质激素，水杨酸，消炎痛，氯化奎宁等制剂。 （5）针对过敏后渗出水肿分泌物引流阻塞等引起的继发感染：应促进消肿、加强引流，并予以合理的抗菌药物治疗等。 § 预后 与致敏药物的种类、所用药的性质、进入体内的途径、致敏药物的排泄快慢起病的缓急而异一般说来健康搜索药物过敏临床症状的轻重与起病的缓急成正比。起病愈急症状愈重；起病迟缓则症状相对较轻。这对于Ⅰ型药物过敏尤为相符。例如：药物过敏休克的病人，凡休克出现于用药后数分钟之内者，病情均较重。反之，如症状出现于用药后1h以上者则症状相对较轻。 § 预防 药物过敏的预防在于搞清病人的具体致敏药物，严格予以避免。 § 中药的药物变态反应 一、中药注射剂与变态反应 随着药物制造技术的不断提高以及研究的不断深入，中药注射剂从无到有，但由于中药注射剂多不是单一化学物质，而且其给药途径与传统中药口服给药的途径不同，因此，带来了一些传统中药制剂所未曾有过的安全性方面的问题，尤其最为多见的是中药注射剂导致变态反应的现象屡有报告，中药注射剂引起的变态反应类型也是多方面的，其中以皮肤变态反应最为常见，以过敏性休克最为凶险，另外还有溶血性贫血、肾小球病变等。 1、中药注射剂临床引发的变态反应的特点 随着中药注射剂品种应用的不断增多以及国家药品不良反应监测报告制度的建立和完善，中药注射剂的临床不良反应的报告也在逐年增多。 目前中药注射剂引起的变态反应有以下几个特点： （1）多发性和普遍性。多数中药注射剂临床均有不同程度的过敏反应发生，发生率和严重程度均明显高于口服和外用制剂； （2）不可预知性。因中药注射剂成分复杂，引起不良反应的物质不确定，且临床前相关安全性评价不能提供更直接的有价值的信息； （3）品种差异性。复方制剂的不良反应多于单方制剂； （4）批次差异性。因工艺技术条件、药材质量（不同产地、季节）、制剂质控水平的制约，使批与批之间差异性增大； （5）配伍禁忌性。与一些药物配伍或联合应用可引起明显的不良反应。 2、中药注射剂引发的变态反应的可能原因 中药注射剂导致变态反应的可能原因有： （1）中药自身的特点。中药成分复杂，按生理活性可分为有效成分、辅助成分、无效成分及杂质等，其中有导致机体过敏的物质，如药物本身、动植物蛋白，多肽，多糖等大分子物质，可能同时具有免疫原性和反应原性，属完全抗原，可直接刺激机体免疫系统产生免疫应答反应，使机体产生抗体或致敏淋巴细胞，导致变态反应的发生。一些可能属于半抗原的小分子化学物质，进入机体后与蛋白结合成全抗原也可致敏； （2）中药及其制剂存在过敏原。除药物本身成分外，其制剂中的添加剂、助溶剂、稳定剂、着色剂、稀释剂及在制备过程中产生的杂质和药物本身的氧化、还原、分解、聚合等形成的杂质均能成为过敏原而导致机体过敏，从而诱发各种类型的变态反应； （3）中药复方中化学成分相互作用产生过敏原。复方制剂包含多种不同药物，制成注射剂后，各种药物成分在体外就有可能发生相互作用，进入机体后的转化过程中也会相互发生作用，产生不良反应或交叉过敏反应。 3、中药注射剂引发的变态反应的类型 在中药注射剂临床使用过程中所引发的变态反应包括Ⅰ－Ⅳ型变态反应。 其中Ⅰ型变态反应包括过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道及皮肤过敏反应。 Ⅱ型变态反应如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜，Ⅲ型变态反应如血清病、肾小球基底膜肾炎等。 Ⅳ型变态反应如接触性皮炎、湿疹等。 二、常用中药的皮肤变态反应 接触性皮炎随着中草药的广泛应用，新品种、新剂型的开发以及给药途径的多样化，关于中草药引起过敏反应的报道日益增多。中药引起过敏反应的类型有多种，可以从局部轻微的皮肤瘙痒到人体各系统、器官、组织的病变。其中以皮肤变态反应最为常见，占全部变态反应的70％左右。 1、引起皮肤变态反应的常用中药及临床表现 会引起皮肤变态反应的常用中药较多，其中发生频率较高的有： ①、单味中药及制剂：三七、天花粉、乳香、没药、鸦胆子、雷公藤、番泻叶、蜈蚣、丹参注射液、板蓝根注射液、鱼腥草注射液、柴胡注射液、穿心莲注射液等。 ②、中成药及复方制剂：清开灵注射液、复方丹参注射液、双黄连注射液、清热解毒注射液、茵栀黄注射液、银黄注射液、参麦注射液、正天丸、六神丸、牛黄上清丸、华佗再造丸、跌打丸、三九胃泰、牛黄解毒丸、藿香正气水、正红花油等。 ③、有效成分制剂：蝮蛇抗栓酶、藻酸双酯钠、黄连素等。 中药皮肤变态反应的临床表现主要的是接触性皮炎，接触性皮炎不仅限于湿疹样损害，还可以表现为荨麻疹样、多形性红斑样、痤疮样、紫癜样、红皮病样、血管炎样以及色素改变等多种形态；亦可以出现全身性反应，如过敏性休克。 （1）变应性接触性皮炎：表现为在原有正常皮肤上出现湿疹皮炎皮损。如用五虎丹(由当归、天南星、红花、白芷、防风组成)引起接触性皮炎。经作斑贴试验，发现红花、防风为主要的过敏原。在炮制南沙参、桃仁过程中，均有报道发生过接触性皮炎。 （2）速发型接触性皮炎：如外用中药所致的接触性荨麻疹或过敏性休克样反应。外伤使用正骨水、云南白药均有致过敏性休克的报道，外用蓖麻子捣烂搓胸背部治疗风湿，结果发生了过敏性休克，导致死亡。 （3）系统性接触性皮炎：如对没药接触过敏者，在口服含没药的中药后发生了发疹型药疹。 2、皮肤过敏反应的主要类型 中药变态反应引起皮肤过敏多为Ⅰ型变态反应，即IgE依赖型。当变应原遇到易感个体后，若在易感个体体内产生了足够对应变应原的特异性IgE 抗体，机体便被致敏了。致敏的个体再遇到该变应原时，就会发生Ⅰ型变态反应。 中药接触性皮炎病人斑贴试验多对香料呈阳性反应，提示芳香类中药可能是致敏原，如红花油、麝香止痛膏等中药制剂就含有芳香类中药。 3、引起皮肤变态反应的原因 中药引起皮肤变态反应的原因可能是多方面的，但归纳起来为药物与机体两个方面。患者因素主要是有药物过敏史者药物变态反应的发生率高，药物因素主要包括中药中的成分、中药制剂的类型等。 蛋白质是许多中草药中的成分，特别是动物类药，如土鳖虫、地龙、鹿茸、蟾蜍、蜈蚣等所含异体蛋白可作为全抗原或不完全抗原（进人人体内与机体的蛋白质结合成全抗原），刺激机体的网状内皮系统产生相应的抗体，当抗体再次接触类似的抗原后，体内的抗体就与抗原在致敏的肥大细胞、淋巴细胞上发生作用，使这些细胞被破坏而释放出组胺等物质，引起过敏反应。致敏中药中的许多成分为变应原。如槐花中所含的芸香苷及苷元槲皮素，木香中的风毛菊内酯、木香烯内酯，乳香、没药中的树脂、树胶等均可能是小分子半抗原，进入机体后可导致毛细血管扩张，通透性增加而出现皮疹，皮炎及血管神经性水肿等症。 据统计，静脉或肌肉注射给药较口服更易发生致敏，皮内注射给药最易发生过敏。如黄连素片无致敏报道，而黄连素注射液的过敏报道较多。柴胡口服过敏反应很少，而其注射剂引起的变态反应经常可见。另外，某些中药制剂的纯度不高，消毒不严，添加的助溶剂、稳定剂、赋形剂、表面活性剂等均可引起过敏，如炮制与贮藏熟地黄的过敏反应与炮制中使用的赋料酒有关，桃仁和南沙参的皮肤过敏反应是在炮制加工过程中发生的，胖大海、番泻叶的致敏与贮存过程中霉菌污染有关。 4、中药皮肤变态反应的防治 用药前应仔细询问患者有无药物过敏史及过敏性疾病，应避免应用已知过敏药或与过敏药结构相似的药物。详细了解药物的成分、性能及可能发生的反应，勿滥用、错用药。告知患者致敏药物的名称，并记录在病历中，以防再次用药。 严密观察治疗反应，一旦发生过敏，应立即停药，并采用静脉点滴葡萄糖盐水或多饮水以加速药物排出。同时采用抗过敏治疗，其中对轻型药疹可使用抗组胺药、维生素c、钙剂及中等剂量的肾上腺糖皮质激素，待皮疹消退后减量至停药。对重型药疹则应积极住院抢救，加强护理及支持疗法。另外，可采用外用药止痒，保护皮肤。对无渗出性药疹可用单纯粉剂或洗剂；有渗出用湿敷或油剂；大疱可用无菌针抽出疱液，外用1％龙胆紫。 当然，更应严格监控药品及制剂的质量，遵守中药炮制规范，做好药物的保管和贮藏，确保用药安全[1][2]。 |
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