| 词条 | 腺病毒感染 |
| 释义 | § 简要介绍 腺病毒感染腺病毒引起的急性传染病。易侵犯呼吸道及消化道粘膜、眼结膜和淋巴结。主要表现为急性上呼吸道感染（急性呼吸道感染由腺病毒引起者约占2～4％），其次为眼部和胃肠道感染。人群普遍易感，多见于儿童。约半数病人为隐性感染。婴幼儿易患腺病毒肺炎，病情重，病死率高。无特效治疗。根据人群血清特异性抗体调查和病毒分离，可知腺病毒感染十分广泛。中国20～25％的儿童和成人，可在血清中查得腺病毒抗体；手术切除的扁桃体和淋巴腺标本中，50％以上可分离出腺病毒。传染源为病人和隐性感染者，病毒由呼吸道和眼结膜分泌物、粪便及尿排出体外，经空气飞沫、密切接触及粪―口途径传播。 § 病原学 腺病毒感染腺病毒为DNA病毒，属腺病毒科。因能致淋巴结（腺）、咽及结膜炎症，又称腺―咽―结膜病毒(简称APC病毒)。电镜下观察，呈20面体颗粒，直径为70～80nm，核心由双股DNA和蛋白质组成，外有核壳，上有252个壳粒，由240个六邻体和12个五邻体组成）。外无类脂质包膜，故能耐乙醚和氯仿等脂溶剂。耐酸，不耐热，56℃30分种能使本病毒灭活。本病毒可用人胚肾、猴肾、人羊膜等细胞培养分离和繁殖。目前已知至少有35个不同的血清型，不同血清型的病毒间无交叉免疫力，最常见的致病型为1～8型。 § 临床表现 腺病毒不同血清型的腺病毒引起的临床表现不同，可分以下类型： ①急性上呼吸道感染。有发热、流清鼻涕、咽痛、咳嗽、声音嘶哑等。半数病例咽部出现白色渗出物及颈淋巴结肿大，多于3～4天后退热，全身症状减轻，但咳嗽等呼吸道症状可持续1～2周。 ②腺病毒肺炎。主要由3型和7型引起。多见于儿童，可继发于麻疹后。病变呈点片状或为融合性肺炎，炎症可延及整个肺叶。起病急，有发热、咳嗽、气促、鼻扇、胸痛等，亦可发生胸膜炎。严重者有呼吸困难和紫绀，并可发生心功能不全，乃至死亡。 ③咽结合膜热。最常见的病原为3型,但1、2、5、6、7及14型亦可引起。常在儿童中引起流行。发病急，主要表现为发热、咽炎、单侧或双侧眼结膜炎及颈淋巴结肿大。病程5日左右。 ④眼部感染。可表现为滤泡性结膜炎，主要由3及7型引起，结膜明显充血，睑结膜可见多数滤泡，亦可表现为流行性角膜结膜炎，主要由8型及19型引起，先有结膜炎，后出现角膜炎，病程可达数周至数月，能引起视力障碍，多在游泳者中流行。 ⑤其他。可表现呕吐、腹泻、腹痛等胃肠炎症状，粪便中可分离出腺病毒，也可出现出血性膀胱炎、肠系膜淋巴结炎、等。在器官移植和免疫功能低下者可引起脑炎和脑膜炎。 § 感染过程 腺病毒感染腺病毒感染细胞的过程是从腺病毒纤毛的头节区粘附到细胞表面的特异性受体开始的。因为人腺病毒主要与柯萨奇B病毒共用一种受体，因此这种受体被称为柯萨奇/腺病毒受体即CAR（coxsackie/adenovirusreceptor）。接下来病毒纤毛基底部五邻体表面的三肽RGD与细胞表面的αvβ3和αvβ5整合素结合，通过内吞作用将腺病毒内化到细胞中并进入溶酶体。在溶酶体的酸性环境下，腺病毒衣壳的构象将发生变化，被从溶酶体中释放出来，躲过溶媒体的消化作用。最后，腺病毒颗粒转位到细胞核，通过核孔将病毒DNA释放到细胞核内。相对于脂质体转染，腺病毒基因组进入细胞核是一个非常高效的过程，一般可以达到40%，前者虽然进入胞质的效率与后者相当，而DNA进入细胞核的效率却只有前者的1/1000。 一旦病毒基因组进入细胞核，就将进行一系列的复杂而有序的逐级放大的剪切和转录过程。一般的，以病毒DNA开始复制为分界线，按转录时间的先后，将腺病毒基因大致区分为早期（E1~4）和晚期转录单位（L1~5）。各种腺病毒基因又可以进一步地分为更小的转录单位，如E1区可以进一步分为E1A和E1B，每个转录单位都至少有一个独特的启动子。腺病毒基因组进入细胞核后，细胞转录因子首先与E1A区上游的增强子结合，表达E1A蛋白，该蛋白的作用是调节细胞代谢，使病毒DNA更易于在细胞中复制。E1A蛋白还可以激活其他早期基因（E1B、E2A、E2B、E3和E4）的启动子，其中E2B驱动另外三个与病毒复制有关的早期基因转录单位末端蛋白前体（pTP，precursorterminalprotein）、单链DNA结合蛋白（ssDBP,single-strandedDNAbindingproteins）以及DNA聚合酶（DNApol，DNApolymerase）的表达，这三个基因的表达产物紧密地结合成一个复合物，与至少三种细胞蛋白相互作用，启动病毒基因组的复制。 一般而言，DNA的复制是由RNA启动的，而在腺病毒却是所谓的蛋白启动（protein-priming）。如前所述，腺病毒双链DNA的每条单链的5′端有pTP蛋白结合，pTP通过其Ser-OH与DNA5′端的dCMP5′磷酸之间形成磷酸二脂键。腺病毒的DNA复制首先是以5′端结合有pTP的dCMP作为引物，以3′端的末端反向重复序列（ITR）为模板，进行链置换（stranddisplacement）合成，置换出的单链分子可以自我退火环化，形成锅柄样环形分子，然后这种环形分子再以相同的机制合成出子代双链DNA分子。 腺病毒病毒基因组复制通常在感染后数小时开始，同时早期基因的转录和翻译被关闭，晚期基因开始表达。大部分的晚期基因的转录是以一个共同的主要晚期启动子（MLP，MajorLatePromoter）调控的。实际上，MLP的活性与病毒基因组复制密切相关，有研究表明一旦腺病毒基因组开始复制MLP的活性将明显增强，对此我们将另外行文详述。晚期基因主要编码腺病毒的结构蛋白。病毒结构蛋白在细胞核内聚集形成病毒衣壳，病毒的基因组被包装进去，形成有感染能力的病毒颗粒，并最终裂解宿主细胞被释放出去，完成腺病毒的生活周期。腺病毒有明显的种属特异性，人的野生型5型腺病毒（wtAd5）感染其他的非人类细胞（如鼠类细胞）后可以表达早期基因，基因组也可有一定程度的复制并能够形成一些不成熟的病毒颗粒，却不能形成成熟的病毒颗粒，也不能二次感染其他细胞。 § 诊断方法 腺病毒感染确诊较难，须做病原学及血清学检查，取病人鼻咽部脱落细胞涂片，用带有荧光素的多价腺病毒抗体染色，可见细胞核内有荧光，可借此快速诊断。亦可取鼻、咽及结膜分泌物做病毒分离或用急性期及恢复期双份血清做补体结合试验、血凝抑制试验和中和试验。 § 治疗方法 尚无特效治疗，以支持和对症疗法为主。 § 预防方法 预防可用多价腺病毒灭活疫苗及减毒活疫苗。但由于腺病毒对动物有致癌性，且细胞培养中易污染有致癌性的猴病毒Sv，两者可杂交而成致癌性更强的杂种病毒，故有的国家已生产不含DNA的核壳成分疫苗，经人体试用证明有效，有待推广。 § 猪腺病毒感染 腺病毒感染腺病毒感染广泛存在，与肺炎、脑炎、肾病变、下痢有关，感染的主要特点是无明显症状。临床的重要性在于它参与霉形体的混合感染，引起更严重的症状。可污染其它疫苗制品，引发母猪流产、死胎。 病原学：猪腺病毒归腺病毒科。有四个血清型，猪还可以感染人类腺病毒。 流行病学：第四型毒株流行最广，从粪便中排除，经口感染，亦可通过呼吸道感染。排毒者主要是断奶后仔猪。 症状： 1虽可使脑、肺、肾出现病变，但多数无临床表现 2.第四型感染时常常唯一症状是下痢，也可以引起厌食、运动失调、肌痙挛。 3.母猪流产、死胎或新生仔猪皮下水肿、皮肤发绀。 发病机理：病毒最初在扁桃体、小肠后段复制，后泛化到心、肝、脾、肺、肾。粪便排毒达数周。巴氏杆菌的参与不会加重感染。 § 鸽腺病毒感染 腺病毒感染病原与传播途径大多数人认为本病的病原是I群腺病毒。该病毒对理化因素的抵抗力：在0.1％甲醛溶液中和56℃热水中，30分钟均可被灭活。但有些毒株即使70℃经30分钟仍能存活，故在高温消毒时，应适当提高温度。本病可通过种蛋作垂直传递，也可通过直接或间接接触(如接触饲料、饮水、粪便及其他污染物)而水平传播。发病率约30％，但也可高达100％。 病状与病变鸽腺病毒感染亦称鸽腺病毒病。潜伏期较短，为24～48小时。世界各地都有发生。按病状病变的不同，有I型和Ⅱ型之分。I型也称腺病毒感染I型或典型腺病毒病，仅在1岁以下的鸽中发生，有一定的季节性，病鸽出现突发性腹泻和呕吐症状，粪便呈黄色或黄绿色水样。剖检的肉眼病变是卡他性肠炎。Ⅱ型也称腺病毒感染Ⅱ型或坏死性肝炎，可在各种日龄的鸽中发生，且不分季节，症状表现轻微，即使病鸽感染后1～2天全部死去，症状也不明显，或仅有呕吐、排黄色稀粪而已。但肝的肉眼病变明显：肿大、变黄、苍白，带红色光泽。肝及骨骼肌或可见有出血斑点。 诊断与鉴别诊断 诊断腺病毒感染I型的突发性腹泻及呕吐；腺病毒感染Ⅱ型的肝明显病变，可做诊断参考。确诊有赖于病原的分离与鉴定。 鉴别诊断 ①与本病同样有呕吐和腹泻症状的疾病。 念珠菌病剖检可见上消化道有乳白色、鳞片状干酪样伪膜，可据此做鉴别。 结晶紫、黄曲霉毒素中毒前者的腹泻物与呕吐物中均带浅紫色，且有用药史；后者可从饲料、饮水或食具、饮具中找到病因。 ②磺胺类药物及黄曲霉毒素引起的中毒这两种病同样有肝变黄、苍白，肌肉出血病变，但前者有用药史，后者可从饲料、饮水或食具中找到原因。 控制与预防 对本病目前既无特效药可治疗，也无现成疫苗可预防。如鸽群发生本病，可用患鸽的脏器制成组织灭活苗进行紧急接种，或试用病毒灵、病毒唑及多种维生素，再结合投抗菌药预防伴发病。此外，场内外环境、用具均应做反复、彻底的消毒，这是必不可少的。 § 狗腺病毒感染 狗腺病毒感染狗腺病毒Ⅱ型感染 本病以阵发性咳嗽为主要特征，引起狗的传染性喉气管炎和肺炎，4月龄以下幼狗的发病率高。 病原 狗腺病毒Ⅱ型（CAV－2）是本病病原。细菌可造成继发感染。 流行病学 本病是一种自身局限性疾病，可感染各年龄的狗，幼狗发生率高，可能引起死亡。4个月龄以下的幼狗可能成窝发病。群养狗和消毒差、传染病与普通病未分开诊治的兽医诊所诊病的幼狗，有可能被染上此病。 症状 经5～6天的潜伏期，病狗出现高热（39.5℃左右），随呼吸问外喷出浆液性（水样）鼻液；几天后出现阵发性干咳（支气管炎）；厌食，呕吐，呼吸困难，继续发展成肺炎。 诊断 口腔检查：扁桃体肿大，咽部红肿。气管听诊有哆音，用手轻触喉头或气管，很容易诱发阵咳。临床上尚无诊断试验盒可应用。 防治 对症治疗，加强护理和营养。当病狗出现持续性无痰咳嗽时，可给予含有可待因衍生物的镇咳药，如口服二氢可待因酮0.25mg／kgbw，6～12小时1次，或环丁羟吗喃，口服或皮下注射，0.05～1mg/kgbw，6～12小时l次。严重的慢性病时，可以选用能在气管、支气管粘膜中达到有效浓度的药物，如头孢菌素、氯霉素（口服），每日50～100mg/kgbw，1日分3次服；或静脉注射金毒素，1日12次，没次2～5mg/kgbw。皮质类固醇类药物有助于减轻临床症状，但应该与抗生素合用。预防可注射狗六联疫苗。 § 腺病毒 腺病毒腺病毒载体的优点： 1、宿主范围广,对人致病性低。 腺病毒载体系统可广泛用于人类及非人类蛋白的表达。腺病毒可感染一系列哺乳动物细胞，因此在大多哺乳动物细胞和组织中均可用来表达重组蛋白。特别需要指出的是：腺病毒具有嗜上皮细胞性，而人类的大多数的肿瘤就是上皮细胞来源的。另外，腺病毒的复制基因和致病基因均已相当清楚，在人群中早已流行（70-80%成人体内都有腺病毒的中和抗体存在）。人类感染野生型腺病毒后仅产生轻微的自限性症状，且病毒唑治疗有效。 2、在增殖和非增殖细胞中感染和表达基因。 逆转录病毒只能感染增殖性细胞，因此DNA转染不能在非增殖细胞中进行，而必须使细胞处于持续培养状态。腺病毒则能感染几乎所有的细胞类型，除了一些抗腺病毒感染的淋巴瘤细胞。腺病毒是研究原代非增殖细胞基因表达的最佳系统，它可以使转化细胞和原代细胞中得到的结果直接进行对比。 3、能有效进行增殖，滴度高。 腺病毒系统可产生1010到1011VP/ml，浓缩后可达1013VP/ml，这一特点使它非常适用于基因治疗。 4、与人类基因同源。 腺病毒载体系统一般应用人类病毒作为载体，以人类细胞作为宿主，因此为人类蛋白进行准确的翻译后加工和适当的折叠提供了一个理想的环境。大多数人类蛋白都可达到高水平表达并且具有完全的功能。 5、不整合到染色体中，无插入致突变性。 逆转录病毒可随机整合到宿主染色体，导致基因失活或激活癌基因。而腺病毒则除了卵细胞以外几乎在所有已知细胞中都不整合到染色体中，因此不会干扰其它的宿主基因。在卵细胞中整合单拷贝病毒则是产生具有特定特征的转基因动物的一个较好的系统。 6、能在悬浮培养液中扩增。 293细胞可以适应悬浮培养，这一调整可使病毒大量扩增。大量事实证明悬浮293细胞可在1～20L的生物反应器中表达重组蛋白。 7、能同时表达多个基因。 这是第一个可以在同一细胞株或组织中用来设计表达多个基因的表达系统。最简单的方法是将含有两个基因的双表达盒插入腺病毒转移载体中，或者用不同的重组病毒共转染目的细胞株来分别表达一个蛋白。测定不同重组病毒的MOI比值可正确估计各重组蛋白的相对共表达情况。 正是由于具有以上一些优点，腺病毒被极其广泛地应用于体外基因转导、体内接种疫苗、和基因治疗等各个领域。腺病毒结构 腺病毒是一种无外壳的双链DNA病毒，基因组长约36kb，衣壳（capsid）呈规则的20面体结构，直径约80-110nm。衣壳含有240个六联体（hexon）、12个五联体（penton）及12根纤毛（fiber），除此之外还有其他一些小蛋白，如VI、VIII、IX、IIIa和IVa2等。六联体是形成病毒衣壳20个三角形面的主要蛋白，12个顶端是5个五联体亚单位和3个纤毛蛋白构成的复合物，12根纤毛以五联体蛋白为基底由衣壳表面伸出，纤毛顶端形成头节区（knob）。五联体和纤毛的头节区可与细胞表面的病毒受体结合，在病毒感染细胞过程中起着非常重要的作用。腺病毒的基因组以线性的双链DNA形式存在，由蛋白VII和一种称为mu的小蛋白紧密地环绕在其周围，起到类组蛋白样的作用。另一种蛋白V将这种DNA-蛋白复合物连接起来，并通过蛋白VI与病毒衣壳连接在一起。在两条链的5′端各以共价键结合着一个被称为DNA末端蛋白（pTP）复合物（DNA-TPC）的特化的结构，与腺病毒复制密切相关。腺病毒基因组的两端各有一段100bp的反向末端重复序列（ITR），是复制的起始位点。在左端ITR的3′侧有一段长约300bp的包装信号（ψ）介导腺病毒基因组包装入病毒衣壳。对腺病毒而言，只有包括两端的ITR和包装信号（ψ）的约0.5kb的序列是顺式作用元件，也就是说必须由腺病毒载体自身携带，而其他的30余种蛋白都可以通过辅助病毒（或细胞）反式补足。 分类及致病性 自上个世纪50年代发现并成功分离腺病毒以来，已陆续发现了100余个血清型，其中人腺病毒有47种，分为A、B、C、D、E和F六个亚群（subgroup）。基因治疗常用的人的2型及5型腺病毒在血清学分类上均属C亚群，在DNA序列上有95%的同源性。二者的增殖能力非常强，滴度通常可以达到109pfu(plaqueformingunit)/ml，其在单个细胞中的基因组拷贝数可达104（约占细胞总DNA的10%）。病毒颗粒比较稳定，通过CsCl梯度离心可以达到1010~1011pfu/ml，满足动物实验的要求。 2型和5型腺病毒的致病性主要表现为可以导致儿童上呼吸道感染。在感染的最初几天，由于病毒大量复制和释放，会出现中度发热、浑身酸痛、乏力、咽痛等症状。但这些症状通常是比较短暂而轻微的，在以后的几天里，会随着中和抗体的产生而逐渐消失。虽然可以说高滴度和高免疫原性是腺病毒的主要特点，但也是相对的，如8型腺病毒（主要感染小肠和结膜组织）可以在扁桃体等淋巴组织中潜伏下来。在C亚群的其他一些腺病毒中也可以见到同样的现象，这是因为病毒的E3区编码的功能可使其逃避宿主的免疫打击。这似乎有助于理解为何腺病毒载体在造血系细胞中的基因转导效率明显低于其他组织、细胞。 § 相关条目 肺原性心脏病、大肠杆菌感染、利斯特氏菌病、布鲁斯氏菌病、病毒性出血热、细菌性食物中毒、沙门氏菌病、假单胞菌感染、单纯疱疹病毒感染、菌质体感染、葡萄球菌感染、链球菌感染、衣原体感染、克雷伯氏菌感染、腺病毒感染、非典型分枝杆菌病、非典型分枝杆菌病、中耳癌、血管运动性鼻炎、急性心肌梗死、脑中风、原发性肺动脉高压、侵蚀性葡萄胎、分泌性中耳炎、先天性后鼻孔闭锁、鼻窦囊肿、鼻中隔穿孔、喉阻塞、链球菌性咽炎、慢性咽炎、噪声性耳聋、鼻疖、先生性耳前瘘管、耵聍栓塞、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、腺样体肥大、病毒性心肌炎、病毒性脑膜炎、病毒性疱疹、过敏性哮喘、过敏性结膜炎、佝偻病、甲状腺机能亢进、帕金森病、老年性白内障、胰腺炎、肾衰竭、视网膜脱离、静脉炎、骨髓炎、尿道狭窄。 § 参考资料 http://www.baikeba.com/ziran/weishengwu/2008-03-13/128411.html http://www.zhue.com.cn/show/article/Article_show.asp?ArticleID=21862 http://www.chinabaike.com/article/316/332/2007/2007022053622.html http://www.sd-taishan.gov.cn/sites/weihai/wendeng/articles/E00000/1/1385906.aspx http://emuch.net/html/200602/184318.html http://www.biox.cn/content/20050531/14185.htm |
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