| 词条 | 粘多糖病 |
| 释义 | § 简介 粘多糖病 粘多糖病（mucopolysaccharidosis，MPS）是一种罕见的先天性新陈代谢异常疾病，可影响细胞的正常功能，破坏身体的多个器官。粘多糖病I(H)型患者面容丑陋，形似中国古建筑屋檐下天沟（承）上的怪物，故也有承病之称。患者中男性多于女性，多见于近亲结婚者的后代，多有家族史。无特效治疗，只有对症和支持疗法。因酶缺陷的类型不同，预后不一。 一般情况下，患儿多于出生1年后发病，10岁左右死亡，但有的病人可存活到50多岁。[1] § 病因病机 粘多糖是骨基质和结缔组织的主要成分之一。粘多糖的正确命名应该是糖胺多糖（glycosaminoglycan，GAG），它是由糖醛酸与乙酰氨基糖或其硫酸酯组成的二糖单位形成的重复序列。已知哺乳动物的GAG包括4-硫酸软骨素（chondroitin-4-sulfate，C4S），6-硫酸软骨素（C6S），硫酸皮肤素（dermatan sulfate，SD），硫酸角质（素）（Karatansulfate，KS）和肝素（haparin，HP）还有硫酸肝素或硫酸乙酰肝素（haparan，HS）总称为类肝素，及透明质酸（hyaluronic acid，HA）七种。这些糖胺多糖与核心蛋白连接后组成蛋白多糖（proteoglycan，PG）。蛋白多糖的旧名称粘蛋白。糖胺多糖就是酸性粘多糖（acid mucopolysaccharide，AMPS）。 [2] 正常情况下，粘多糖与蛋白质牢固结合,是结缔组织中的非纤维成分，广泛地分布于软骨、角膜、血管壁和皮下组织。在体内粘多糖靠溶酶体中多种酶的催化而降解，粘多糖病就是因为身体基因突变，难以产生内分解粘多糖的酶，任何一种核苷酶及磷酸酯酶的先天性缺陷都可影响某种粘多糖的分解，使粘多糖在溶酶体内积聚。肝、脾、软骨、骨、心肌及神经组织内粘多糖大量堆积后，这些器官便发生营养障碍和功能异常。 本病大多为常染色体隐性遗传，共分7型。从遗传方式来讲，除Ⅱ型为X连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病。常染色体隐性遗传病是指父母双方各携带一个致病基因,但通常不发病，而这两个致病基因都同时给了一个子女,这个子女才会发病，子女的发病几率大概是四分之一。近亲结婚会增加常染色体隐性遗传病的发病机会，应避免近亲婚配。MPSⅡ型为X连锁隐性遗传，即母亲为致病基因携带者，生女孩不发病，生男孩患病机率约50%。[3] § 病理改变 粘多糖在纤维细胞内沉积，染色成为气球样细胞，称为Hurler细胞，存在于肝、脾、淋巴组织的网状细胞中，在软骨细胞和成骨细胞，中枢神经系统和周围神经节，视网膜细胞和角膜细胞中也均有类似的物质堆积。在心内膜沉积形成斑状增厚，主动脉，肺动脉、冠状动脉和脑、肾、肝、脾和四肢的动脉壁均有沉积。[4] § 临床表现 粘多糖病 各型粘多糖病大多在周岁左右发病，病程都是进行性的，并且累积多个系统，有着类似的临床症状。出生后发育正常，1岁前逐渐出现体征。1岁后发育迟缓，骨骼畸形渐明显。头大，前额突出，颅骨呈舟状畸形。颈短，下胸部和上腰部脊柱后突。鼻梁扁平宽，嘴唇大而外翻，舌大张口，牙齿稀疏而小，牙龈肥厚。面容粗糙，表情淡漠，智能落后。毛发多粗糙而黑。骨骼畸形，身材矮小，成人身高常低于120cm或120cm至140cm之间，脊柱后凸或侧凸，多数有关节挛缩，掌、指宽而短，膝、髋外翻并有扁平足。腹部膨隆，肝脾肿大或有疝气，肝功能正常。角膜云翳混浊。鼻咽管畸形、耳聋，易发生中耳炎及上呼吸道感染和肺炎。胸廓畸形。由于粘多糖在血管壁的沉积，可突发冠状动脉闭塞或心肌梗塞、心瓣膜损伤、动脉硬化等。如果对粘多糖病缺乏认识，常被误诊为缺钙、佝偻病等，结果补了很多钙也不起效，症状越来越重，治疗效果也越来越差。 各型的临床表现差异较大，即使是同一类型，临床表现也存在个体差异。重者常在10岁左右因重要脏器功能损伤而夭折。[5] § 辅助检查 确诊需要相关的辅助检查： 1.骨骼X线检查：检查部位包括头颅、脊柱、胸部、四肢等，表现为骨质普遍疏松且有特殊形态改变：颅骨增大，蝶鞍浅长；脊柱后、侧凸，椎体呈楔形，胸腰椎椎体下端呈鱼唇样前突；肋骨的脊柱端细小而胸骨端变宽，呈飘带状；尺桡骨粗短，掌骨基底变尖，指骨远端窄圆。 2.尿液粘多糖检测：包括粘多糖定量检测方法和琼脂糖凝胶电泳分析，是粘多糖病的重要筛查方法之一。 3.酶学分析：采用外周血白细胞或培养成纤维细胞，测定细胞内的各种溶酶体酶的活性可明确粘多糖病诊断并分型。 随着研究设备和技术的发展，可以采用串联质谱技术检测外周血滤纸片中多种溶酶体酶活性，筛查包括粘多糖病在内的多种溶酶体累积病。 4.DNA分析：随着分子生物学的发展，特别是人类基因组的破译，各种类型粘多糖病的致病基因已定位，粘多糖病可以进行基因诊断。 § 分型及诊断 粘多糖病 由于粘多糖降解过程中缺陷的酶不同，器官组织中沉积的粘多糖种类亦不同，临床表现亦异。粘多糖病可分为7型，各型间有一定差别。 粘多糖病I型 粘多糖病I型又称Hurler综合征，分两个亚型。 Hurler基因位于1号染色体上。为粘多糖病的原型，也是最严重者。脂类沉积于中枢神经系统及其它器官。系常染色体隐性遗传。其特点为身材矮小、头大、面容丑陋，两眼间距增宽，塌鼻梁、唇外翻、舌伸出，表情迟钝，角膜混浊，智力低下，脊柱后突，腹膨隆，尿中硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素显著增加，在白细胞及骨髓细胞中，可发现异染颗粒(Reilly小体)，病人大多在20岁前天折。 X线表现：以上肢变化明显，呈特有的骨干中央因髓腔扩大而变粗短，两端逐渐削尖，变尖的尺桡关节呈相对倾斜，颅骨增大伴畸形。脊柱有驼背，但椎体上、下缘凸出，使椎体近似卵圆形。胸12、腰1或腰2椎体变小并向后移，像被挤出样，向后突出的椎体、前下缘呈"鸟嘴状"。 根据临床表现和X线骨片的改变，结合以下实验室检查可以诊断： ①末梢血白细胞，淋巴细胞和骨髓血细胞中可见到异染的大小不等、形状不同的深染颗粒，有时呈空泡状，颗粒称Reilly氏颗粒，经证实为粘多糖。 ②患者尿中排出大量酸性粘多糖，①可超过100mg/24小时（正常为3～25mg/24h），确诊指标为证实尿中排出的为硫酸皮肤素和类肝素。患者白细胞，成纤维细胞或肝细胞和尿中缺乏α-艾杜糖醛酸酶。 诊断时需与骨骼发育落后所致的矮小症相鉴别，如呆小症（先天性甲状腺功能减低症），多发性硫酸酶缺乏症（尿中硫化物和硫化胆固醇增多）。[6] 粘多糖病Ⅱ型 粘多糖病Ⅱ型（unter syndrome）为X连锁隐性遗传。 病因是艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶缺乏。临床上有重型（A）和轻型（B）。由于酶缺乏使硫酸皮肤素（DS）和硫酸类肝素降解障碍，在体内储留并由尿中排出，二者的排出量比为1：1。 临床上重型表现与粘多糖I-H型相似，多在青春期前死亡。起病在2～6岁，有特殊面容和骨骼畸形，但脊椎无鸟嘴样畸形。角膜内皮细胞虽有粘多糖沉积而无角膜云翳，皮肤呈结节性增厚以上臂和胸部为著。幼儿期始有听力损伤，呈进行性耳聋，视网膜变性，心脏增大可闻收缩期与舒张期杂音。最后可发生充血性心力衰竭或心肌梗塞，常是死亡的原因。智能落后的差异较大或严重或轻度落后。肝脏肿大，和关节强直。轻型无智能障碍，临床症状亦较轻。 诊断依据尿中排出硫酸皮肤素与硫酸类肝素之比为1∶1。成纤维细胞培养，35S粘多糖积蓄，加入纯化的Hunter综合征因子可得到纠正，此可间接证明为艾杜糖硫酸酯酶活性缺乏。如能直接测血清和细胞内酶活性更可确诊。此类型可在产前测羊水细胞的酶活性，以指导计划生育。 粘多糖病Ⅲ型 粘多糖病Ⅲ型（Sanffilippo综合征）其特点为Ⅲ型有不均一性。其酶的缺乏各亚型不同。ⅢA型为硫酸酰胺酶（旧名称类肝素-N-硫酸酯酶）缺乏，ⅢB为α-N-乙酰葡糖胺酶缺乏，ⅢC为N-乙酰基转移酶缺乏，ⅢD为葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，都是硫酸肝素降解所需要的酶，因此以上酶的缺乏均可引起硫酸（类）肝素（HS）在体内的蓄积，由尿中排出HS增多。此类酶缺乏主要引起神经系统不同程度的破坏，神经原呈汽球样变，脑室扩大，脑组织内硫酸类肝素、糖酯和GM-神经节苷脂含量增加，基底神经节损伤等。 临床表现在出生后一岁内精神运动发育正常。2～3岁时逐渐出现行为、语言等障碍，智能障碍，面容粗糙，关节强直和毛发过多。肝脾肿大。神经系症状表现为进行性手指徐动，四肢痉挛性瘫痪等。四种亚型的临床表现无区别，只ⅢA型临床进展较快。本型无角膜混浊，无心脏异常。 诊断根据尿中排出硫酸类肝素增多，甲苯胺兰试验常为阴性。分析成纤维细胞、白细胞和血清酶活性，可以确诊。临床上用P-硝基苯底物测定白细胞或血清的α-N-乙酰氨基葡糖苷酶，方法简单可靠。 粘多糖病Ⅳ型 粘多糖病Ⅳ型（Morquio氏病），有两个亚型。其病因为ⅣA为半乳糖-6-硫酸酯酶缺乏，ⅣB为β-D半乳糖酶缺乏。硫酸软骨素（CS）和硫酸角质素（KS）的降解障碍，而在细胞内沉积，硫酸角质素与软骨素-4/6-硫酸由尿中排出增多，但粘多糖总量不增多。随着年龄的增长硫酸角质素的浓度下降，至成年时排出量可正常。由于粘多糖在骨和软骨细胞沉积，骨发育障碍最为明显。Ⅳ型为常染色体隐性遗传。 Ⅳ型的临床特点为明显的生长迟缓，步态异常和骨骼畸形且逐渐显著。骨骼的畸形表现和I-S型相似，脊椎的鸟嘴突，椎骨扁平，飘带肋骨，还可有鸡胸，骨质疏松，髂骨外翻，股骨头变平，腕和膝关节肿大，但无关节强直。颜面呈颌骨突出，鼻矮，口大、牙间隙宽及牙釉质发育不良。学龄期出现角膜混浊，皮肤增厚且松弛。智力发育基本正常为Ⅳ型的特点。青春期发育可正常。逐渐出现脊髓压迫症状，晚期出现麻痹性截瘫和呼吸麻痹。病人寿命多为20～30岁。 诊断需测尿中粘多糖和测白细胞等组织细胞酶活性：尿斑处呈紫蓝色环状或点状为阳性，正常人尿斑无色为阴性。 粘多糖病Ⅵ型 粘多糖病Ⅵ型又称Maroteaux-Lamy综合征。为N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶缺乏，临床上分重型和轻型。本型为常染色体隐性遗传，基因在5号染色体长臂5q13.3区。酸性粘多糖以硫酸皮肤素（DS）沉积为主，约占尿排出酸性粘多糖的70％～95％，其余可能为硫酸软骨素和硫酸类肝素。 临床重型表现多从2～3岁开始生长迟缓，关节活动严重受限，颈短，角膜混浊发生较早，颅骨蝶鞍呈鞋型，颅骨缝早闭合可引起神经系症状，出现脑积水和痉挛性偏瘫。骨骼畸形的程度个人间差异较大，逐渐发生骨骼畸形如I-H型上肢长骨受累比下肢重。可有肝脾肿大。智力正常，但可有眼失明和耳聋。心脏亦可有异常可引起死亡，寿命多不超过10岁。 诊断依尿中排出酸性粘多糖以硫酸皮肤素为主，分析白细胞的酶活性可以确诊。 粘多糖病Ⅶ型 粘多糖病Ⅶ型是β-D-葡糖醛酸酶缺乏，为常染色体隐性遗传，该酶基因位于7q21.2-q22区。Ⅶ型临床上少见。 临床表现在出生后不久即出现特殊面容，眼距宽，鼻梁低平，上颌骨突出，眼内眦赘皮小。骨骼畸形可有鸡胸和鸟嘴形脊椎启弯，椎体扁平。上肢短，骨骼发育增速，皮肤粗糙，而松弛，肝脾肿大逐渐加重。神经系损伤不明显。主动脉可有缩窄。 诊断根据临床和尿中排出酸性粘多糖增多。确诊需测定组织细胞和血清，尿液中缺乏β-D-葡糖醛酸酶活性。羊水细胞培养后测酶活性可以产前诊断。 粘多糖病Ⅷ型 粘多糖病Ⅷ型1978年开始报道，病因是由于N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶缺乏，体内蓄积大量的硫酸角质素（KS）和硫酸类肝素（HS），二者在尿中以3∶1的量排出。 临床表现有粘多糖病Ⅲ型和Ⅳ型的共同特征，有侏儒，智能落后，脏器受累和骨骼畸形，无角膜混浊。 诊断依据尿中排出酸性粘多糖为KS和HS且呈3∶1的量排出，确诊需测细胞或血清酶活性。[7] § 治疗 该病一般无特殊治疗。特异的治疗方法是骨髓移植，以替代粘多糖病各型酶的缺乏。酶替代和基因治疗在研究中。[4]国外已经开展粘多糖病I、II、VI型酶替代治疗并取得满意效果。 § 粘多糖病边缘性疾病 由于生物化学以及酶的代谢方面的不断深入研究，又发现了一些异于上述六型的粘多糖病边缘性疾病，其症状与粘多糖病类似，但尿中排出粘多糖不增加，简述如下： （1）类风湿型粘多糖病：Winchester等于1969年发现两例同胞病儿，他们的临床表现与粘多糖病I（H）型相似，而骨骼变化似类风湿性关节炎，X线照片表现为进行性溶骨性破坏，尿中排出的粘多糖量正常。通过皮肤纤维母细胞组织培养证实为粘脂质代谢障碍。 （2）甘露糖累积病：Kjellman等于1969年发现1例临床表现很似粘多糖病I（H）型而X线骨骼病变很轻微，生化检查发现病儿肝内缺乏α-甘露糖酶，造成甘露糖代谢障碍以致大量沉积于中枢神经系统。男性较多。均有骨骼变化和智力发育延迟。 （3）岩藻糖或去氧半乳糖累积病（fucosidosis）：Durand等于1966年报告两例同胞兄妹（年龄为3岁和4岁）表现为进行性智力发育障碍，脊柱变形，肌力减低，进行性痉挛和去大脑皮质性强直，消瘦，皮肤变厚，大量出汗，心脏增大以及经常发生呼吸道及中耳感染。其生化的基本变化是缺少α-L-去氧半乳糖酶，造成皮肤、淋巴细胞以及其他组织积累糖脂，是一种神经内脏的累积病。为常染色体隐性遗传。 （4）粘脂质累积病I型（mucolipidosisI）：症状和骨病变很象Hurler综合征，但较轻，且进展缓慢，以后出现肌张力减低，共济失调及周围神经症状，年长儿可有惊厥。无角膜混浊。周围血淋巴细胞和骨髓细胞有空泡形成或颗粒。肝内β-半乳糖苷酶的活性增高。遗传方式为常染色体隐性遗传。 （5）粘脂质累积病Ⅱ型（mucolipidosisⅡ）：又称包涵体细胞病，Leroy氏于1969年报告两例，他们的临床表现和X线所见与粘多糖病I（H）型相似外，还好发髋关节脱位，而尿中粘多糖的排出量是正常的。皮肤组织培养发现纤维母细胞胞浆内有黑色的包涵体，因此称为包涵体细胞病。为常染色体隐性遗传。 （6）粘脂质累积病Ⅲ型（mucolipidosisⅢ）：又称Pseudo-Hurler polydystrophy，临床表现和骨骼变化与粘多糖病I（H）型或Ⅱ型相似，有些病人可见髋关节脱位，头颅表现正常。内脏和间质组织中有糖脂和粘多糖累积，尿中粘多糖的排出量正常。为常染色体隐性遗传。[4] § 预防性筛查 1、应积极开展遗传咨询和产前诊断工作，预防粘多糖病患者的出生，提高出生人口素质。 2、产前诊断可在孕中期17-20周行羊膜腔穿刺取羊水，经培养的羊水细胞进行酶学测定和基因分析，适用于家族中有患者或生育过患儿者，因此家庭中有疑似患儿者应尽早就诊明确诊断和分型。 |
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