| 词条 | 真性红细胞增多症 |
| 释义 | § 概述 真性红细胞增多症（Polycythernia Vera，PV），是一种多能造血干细胞克隆性紊乱的以红系细胞异常增殖为主的慢性骨髓增殖性疾病，是一种少见的疾病。1892年Vaquez首先对本病进行了描述；1908年，Osler系统地总结了本病的临床特征，并将其命名为真性红细胞增多症；1971年，国际真性红细胞增多症研究组（PVSG）才比较系统地提出了真性红细胞增多症的标准。随后的研究和发现使人们对真红的认识不断加深。WHO（世界卫生组织）最新的分类中，仍将其归入骨髓增生性疾病。[1] § 临床表现 血液患者多为中年或老年，男性多于女性。起病缓慢，可在病变若干年后才出现症状。有的在偶然查血时才被发现。临床表现的主要病理生理基础是血（红细胞）总容量增多，血液粘滞度增高，导致全身各脏器血流缓慢和组织缺血。早期可出现头痛、眩晕、疲乏、耳鸣、眼花、健忘等类似神经官能症症状。以后有肢端麻木与刺痛、多汗、视力障碍、皮肤瘙痒及消化性溃疡症状。本病嗜碱粒细胞也增多，嗜碱颗粒富有组胺，大量释放刺激胃腺壁细胞，可导致消化性溃疡，刺激皮肤有明显瘙痒症。由于血管充血，内膜损伤，以及血小板第3因子减少、血块回缩不良等原因，可有出血倾向。在血管性症状方面，约半数病例有高血压。Gaisbock综合征指本症合并高血压而脾不大。当血流显著缓慢尤其伴有血小板增多时，可有血栓形成、梗塞或静脉炎。血栓形成最常见于四肢、脑及冠状血管。严重的神经系统表现有瘫痪等脑血管损伤引起的症状。 患者皮肤和粘膜显著红紫，尤以面颊、唇、舌、耳、鼻炎、颈部和上肢末端（指趾及大小鱼际）为甚。眼结合膜显著充血。统计资料显示约有79.9%患者肝肿大，部分系因充血所致，大多为轻度，后期可导致肝硬变，称Mosse综合征。87.8%患者有脾大，大多较明显，可发生脾梗塞，引起脾周围炎。 § 病理生理 骨髓本病在人群中的发病率约为5/100万,较常见于男性(大约是1.4:1).诊断时的平均年龄是60岁,范围为15到90岁,但儿童罕见；5%的病人发病时不足40岁. 骨髓有时显得正常,但大多呈现细胞增生,这种增生涉及到所有骨髓成分并取代了骨髓脂肪.红细胞,粒细胞和血小板的产生和更新都加快.巨核细胞增多可形成团块.90%以上的病人骨髓中无铁,即使未放过血的也是如此.通过对X染色体连锁的6-磷酸葡萄糖脱氢酶位点杂合子的女性真红患者的研究,发现红细胞,粒细胞和血小板都具有G6PD的同工酶,这支持了本病克隆起源于多能干细胞水平的观点.但这种增殖的起因尚不清楚.最终,大约25%病人的红细胞的寿命缩短,而且不能相应地增加红细胞造血,而出现贫血和骨髓纤维化.于是在脾,肝以及其他具有产生血细胞潜力的部位均出现骨髓外的造血。 § 疾病病因 本病的病因和发病机理仍不清楚。红系增生并非缺氧引起，红细胞寿命也正常。研究证明真红是一种异常克隆增殖性疾患所引起。正常人血细胞中含有两种葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）的同功酶，即A型和B型，但真红的患者的红、粒细胞和血小板中仅有A型一种。这种异常克隆增殖有以下特点：①从单一细胞起源，持续增生；②异常克隆抑制正常克隆，晚期正常克隆消失；③异常克隆具有细胞遗传的不稳定性，临床可见真红转化为急性白血病。 主要的病理生理基础是红细胞过度增生引起全血容量增多和血粘滞度增高，导致全身血管扩张和血流缓慢，引起血管和神经系统的症状。由于血粘滞度增加，血流缓慢，血小板增多，可引起血管栓塞，而以静脉血栓较多见。出血系由于血管扩张充血、血管内皮损伤和血小板功能异常引起。 § 病理变化 主要的病理变化由血容量和血粘性增加所致，组织器官淤血是真性红细胞增多症的特征。肝脏肿大，常含髓外造血灶。75%病人脾脏轻度肿大，也可见髓外造血和血管淤血，出现血栓形成和梗死。1/3病人发生出血，原因是血管过度扩张和血小板功能异常。这种出血偶然自发性发生，但常因轻微创伤或外科手术后引起。周围血中嗜碱性粒细胞增多。骨髓细胞增多，可见红细胞、髓细胞和巨核细胞成分增生。10%病人在诊断时骨髓可见一些纤维化。一些病人发展为骨髓纤维化，骨髓腔被成纤维细胞和胶原所替代。[2] § 疾病检查 真性红细胞增多症（一）血象红细胞数大多在700－1000万／ｍｍ3，血红蛋白在180-240g/L，红细胞压积为55-80%，红细胞形态多数正常或有轻度大小不一，偶见幼红细胞。有明显出血或多次放血者，红细胞可为低色素、小细胞性。白细胞数在部分病例轻度升高，粒细胞核左移，偶见中、晚幼粒细胞。粒细胞碱性磷酸酶活性增高。半数患者血小板增多达45－100万／ｍｍ3，个别更高，可见巨型血小板，偶见巨核细胞碎片。少数病例有血小板聚集、粘附功能不佳，血小板第３因子活力降低。 （二）骨髓象增生活跃或明显活跃，粒、红、巨核系细胞尤以幼红细胞为甚。粒系中以中性晚幼及杆状核细胞多见。巨核细胞增多，形态较大。骨髓外铁和铁粒细胞减少或消失。骨髓切片显示三系细胞增生，脂肪细胞被造血细胞代替。合并骨髓纤维化时网状纤维增加。 （三）血容量及理化特性用核素标记法测定红细胞容量增多（正常值男性36ml/kg，女性32ml/kg），为重要的实验诊断依据。全血容量增加，血浆容量正常。血液比重高达1.070-1.080。血粘滞度为正常值的5-8倍。血沉缓慢。动脉血氧饱和度正常。 （四）动脉血氧饱和度正常范围。但由于粒细胞和血小板计数均增高，动脉血氧应及时测定，否则造成假阳性的低氧血症。 （五）其他染色体异常为26%，非整倍体最为常见，可见到Ｃ组附加染色体。血清维生素B12及未饱和B12结合力及尿酸测定均增高。大部分患者血及尿中组胺升高。部分患者溶菌酶活性升高。结合的血清运铁蛋白偏低。伴有血小板增多的患者血钾可升高。血浆及尿中的红细胞生成素均减少或缺如。 § 实验室检查 红细胞计数（6－10）×106/μl,血球压积达60%。由于髓细胞系列增生，白细胞计数多达5000/mm3,血小板计数常超过400000/mm3。嗜碱性粒细胞常升高。大多数病人血小板形态和功能异常，血中可见巨核细胞或其碎片，约30%病人出现血栓形成，多见于脑和心脏，其次为肝静脉血栓形成。病人常有少量出血，如鼻血和牙龈出血，5－10%病人出现大出血，危及生命。未经治疗病人，因反复出血而死亡。采用放血疗法将红细胞维持在接近正常范围，病人中位生存时间为10年。 通过治疗，生存期延长，疾病可转为骨髓化生伴骨髓纤维化，15－20%病人约在10年左右出现转变。骨髓逐渐纤维化，造血转移至脾脏，引起脾明显肿大。另一方面也可发生急性白血病转化。[2] § 鉴别诊断 诊断要点： 1．临床有多血症表现。 ①皮肤、黏膜呈绛红色，尤以两颊、口唇、眼结合膜、手掌等处为著。 ②脾肿大。 ③高血压，或病程中有过血栓形成。 2．血红蛋白测定及红细胞计数明显增加。 ①血红蛋白：男性>180g/L、女性>170g/L； ②红细胞计数：男性>6.5X10^12几、女性>6．0X10^12/L。 3．红细胞压积增高：男性≥0．54；女性≥0．50。 4．无感染及其他原因而白细胞计数多次>11.0X10^9几。 5．血小板计数多次大于300X10^9/L。 6．骨髓象示增生明显活跃，粒、红与巨核细胞系均增生，尤以红系细胞为显著。 7．能除外继发性红细胞增多症，特别是由于心肺功能不全，肾、肝、小脑及妇科肿瘤等所致者。此外病史中要注意有无嗜烟癣，是否居位高原地区，有无遗传性疾病等。 鉴别：血细胞凡血细胞比容大于54%的任何男性和大于49%的女性都必须考虑到真红。由于本病是全骨髓增生，因而凡是外周血中三种血液成分均增多，脾大而又没有继发性红细胞增多症证据的病人，该病的诊断始能确立。其诊断标准见表130-2。 由于血细胞比容是每单位容量全血中循环的红细胞数的百分比，可因血浆容量的减少而增大。因此红细胞增多症确切诊断应是以红细胞容量为基础。当用放射性铬(51铬)标记的红细胞进行测定时，男性的红细胞容量大于36ml/kg(正常为28。3±2。8ml/kg)，女性的大于32ml/kg(正常为25。4±2。6ml/kg)为不正常。在相对(假性)红细胞增多症时(即应激性红细胞增多症，Gaisbock综合征)，红细胞容量正常，其红细胞比容的增大是由于血浆容积减少而造成的。当确定了红细胞增多以后，就应寻找引起红细胞增多的其他原因(见表130-3)。常遇到继发性红细胞增多症，可发生于肺部疾患，碳氧血红蛋白(HbCO)水平增高而发生的嗜烟者红细胞增多症，以及肿瘤产生使红细胞生成的物质。鉴别诊断所需的化验已列于表130-4，检查的步骤则见图130-1。 如果动脉血红蛋白氧浓度＜92%，组织缺氧就可能为红细胞增多症的基础。白细胞碱性磷酸酶(LAP)积分是一种嗜中性粒细胞酶的组织化学染色的检查方法。75%的真性红细胞增多症的病人LAP增高，而其他原因引起的红细胞增多的病人则通常是正常的。不过，因为发热，感染或炎症也能使其升高，只有在没有这些刺激存在时，才能据以肯定真性红细胞增多症。尿分析见镜下血尿。肾脏超声波扫描，或CT则可发现引起继发性红细胞增多症的肾脏损害。P50(血红蛋白达到50%饱和度的氧分压)可测定血红蛋白对氧的亲和力，因此可用以排除高亲和力血红蛋白引起的红细胞增多症。 真性红细胞增多症的病人血清中红细胞生成素的水平是低或测不出。而低氧所致红细胞增多症血清中红细胞生成素的水平增高；在肿瘤伴随的红细胞增多时则正常或增高。真性红细胞增多症患者的骨髓在培养体系中不需要加入红细胞生成素，有自发性形成红细胞系集落的能力。与此相反，正常人或继发性红细胞增多症的病人，在骨髓红细胞系集落培养时，培养体系中则需添加红细胞生成素。 真性红细胞增多症在化验方面还可能出现其他的异常结果：≥30%患者出现高尿酸血症和高尿酸尿，血小板的功能发生异常；维生素B12以及B12结合力常增高。 § 疾病治疗 静脉放血由于只有真性红细胞增多症是红细胞增多症中唯一适用骨髓抑制疗法的疾病，因而正确诊断是至关重要的。治疗必须根据年龄，性别，身体状况，临床表现以及血液病学检查结果予以个别处理。 静脉放血是所有治疗措施中的一个组成部分，而且也许是唯一必要的疗法。它是育龄妇女和＜40岁病人选用的疗法，因为它不会诱发畸变而且可以消除血容量过多的症状。开始时每隔一天放血300~500ml，直到红细胞比容达45%。老年以及患有心或脑血管疾病的患者行此术时要更为小心(即每次200~300ml，每周2次)。红细胞比容一旦正常，可每月检查一次，如红细胞比容＞45%，即放血。在做紧急手术之前必须先充分进行放血，使红细胞比容降到正常水平。如必要，可用类晶体溶液或胶体溶液来维持血管内的容量。 骨髓抑制疗法适用于血小板数＞1X106/μl，由于脏器肿大而感不适，有血栓形成，代谢亢进，难以控制的瘙痒者和年老，或者伴有心血管疾病而不能耐受放血的病人。 32磷治疗成功率为80%~90%。缓解可持续6个月至数年。此疗法易耐受，而且控制病情后较少需随访。然而32磷可能提高急性白血病的转化率，因此要慎重选择病人(例如最好用于年过70的病人)。放血使病人红细胞比容正常(40%~45%)后，经静脉给予32磷，剂量为2。7mCi/m2，总量达到或不超过5mCi。此剂量通常可使血小板数和红细胞比容在4~8周里恢复正常。如果未能控制可再次给予32磷，且可将剂量加大。若在治疗的第一年里如3次注射后仍无效，就应采用放血或羟基脲治疗。 由于烷化剂被认为有致白血病的作用，应避免使用。羟基脲有抑制二磷酸核糖核苷还原酶的作用，在有骨髓抑制疗法适应证的患者使用，已见疗效，该药治疗本病已有许多年，有关其致白血病的长期安全性研究仍在进行中。患者先放血使红细胞比容恢复正常(40%~45%)后给予羟基脲，每天剂量为10~15mg/(kg。d)，口服。每周查血细胞数一次进行监测。当病情稳定后，血细胞数检查的间隔可延长到2周，以后再延长到4周。如白细胞数降至＜4000/μl，血小板数＜100000/μl，停用羟基脲。当血细胞计数恢复正常后再开始使用，剂量应减半。对病情难以控制的病人，常需放血或血小板增多(血小板计数＞600000)者的剂量可按每日每公斤体重增加5mg，间隔期为一个月的定期监测，直到病情控制为止。急性中毒的极少，病人偶有皮疹，胃肠道症状或发热。 干扰素-α可用于不能耐受羟基脲或药物不能控制外周血象的患者，标准的开始剂量为3。0X106U皮下每周3次。费用高昂，急性毒性和长期使用的安全性是该药应用的一些影响因素。 高尿酸血症以口服别嘌呤醇治疗，每日300mg。瘙痒则可用抗组胺治疗，但常难控制。洗澡后应轻轻地将皮肤擦干。口服消胆胺4g，每日3次，赛庚啶4~16mg，每日4次；或西米替丁300mg，每日4次，亦可收效。对于红斑性肢痛病(触痛，脚趾发炎)，阿司匹林可减轻症状。 静脉放血可在较短时间内使血容量降至正常，症状减轻，减少出血及血栓形成机会。每隔2～3d放血200～400ml，直至红细胞数在6。0×1012/L以下，红细胞压积在50%以下。放血一次可维持疗效1个月以上。本法简便，可先采用。较年轻患者，如无血栓并发症，可单独放血治疗。但放血后有引起红细胞及血小板反跳性增高的可能，反复放血又有加重缺铁倾向，宜加注意。对老年及有心血管疾患者，放血要谨慎，一次不宜超过200～300ml，间隔期可稍延长。血细胞分离可单采大量红细胞，但应补充与单采等容积的同型血浆，放血时应同时静脉补液，以稀释血液。 也可通过化疗： 白血病羟基脲系一种核糖核酸还原酶，对真性红细胞增多症有良好抑制作用，且无致白血病副反应，每日剂量为15～20mg/kg。如白细胞维持在3。5～5×109/L，可长期间歇应用羟基脲。 烷化剂有效率80%～85%。环磷酰胺及左旋苯胺酸氮芥（马法仑）作用较快，缓解期则以白消安及苯丁酸氮芥为长，疗效可持续半年左右。苯丁酸氮芥副作用较少，不易引起血小板减少，为其优点。烷化剂也有引起白血病但较放射性核素为少。烷化剂的用量和方法：开始剂量环磷酰胺为100～150mg/d，白消安，马法仑及苯丁酸氮芥为4～6mg/d，缓解后停用4周后可给维持剂量，环磷酰胺为每日50mg，白消安等为每日或隔日2mg。 三尖杉酯碱，国内报告应用本品2～4mg，加于10%葡萄糖液中静脉滴注每日一次，连续或间歇应用到血细胞压积及血红蛋白降到正常为止。达到缓解时间平均为60d，中数缓解期超过18个月。 3、α干扰素治疗：干扰素有抑制细胞增殖作用，近年也已开始用于本病治疗，剂量为300万U/m2，每周3次，皮下注射。治疗3个月后脾脏缩小，放血次数减少。缓解率可达80%。 4、放射性核素治疗32P的β射线能抑制细胞核分裂，使细胞数降低。初次口服剂量为11。1×107～14。8×107Bq，约6周后红细胞数开始下降，3～4个月接近正常，症状有所缓解，约75%～80%有效。如果3个月后病情未缓解，可再给药一次。缓解时间达2～3年。32P有可能使患者转化为白血病的危险，故近年已很少应用了。[3] [3] § 预防与护理 平时注意不要剧烈运动,劳累,少去公共场所,防止发生感染和出血。 1.控制每日摄入食物的总热量,以达到或维持理想体重为好。 2.食物的成分应该是低脂肪,适量蛋白质,高碳水化合物.其中高碳水化合物是指主食。 3.高纤维饮食.多选择如粗粮,蔬菜等食物,利于血糖和血脂的下降及大便的通畅。 4.清淡饮食,每日吃盐6-8g。 5.坚持少量多餐,定时定量定餐。 |
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