| 词条 | 特发性肺纤维化 |
| 释义 | § 疾病描述 病变因子特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)是一种不明原因的肺间质炎症性疾病，原因不明的肺泡纤维化和弥漫性肺间质纤维化均为其同义词。典型的IPF，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，经数月或数年逐渐恶化，多在出现症状3～8年内进展至终末期呼吸衰竭或死亡。主要病理特点为肺间质和肺泡腔内纤维化和炎细胞浸润混合存在。尽管该病的发病机制还没有完全阐明，就其临床特征和病理足以说明这是一种特征性的疾病。IPF的治疗尚缺乏客观的、决定性的预后因素或治疗反应，皮质激素或免疫抑制剂、细胞毒药物仍是其主要的治疗药物，但不足30%的病人有治疗反应，且可表现毒副反应。 § 发病机理 发病机理1.首先肺泡上皮细胞受损，早期就释放PDGF、TGFα、TGFβ、内皮素-1，PGF2参于肺损伤过程。I型上皮细胞受损，II型上皮细胞增生，其主要功能之一是合成和分泌肺表面活性物质（SP），SP为磷脂和蛋白的混合物，现已知在博莱霉素致大鼠纤维化SP-A、B、CmRNA减少，IPF患者BALF中SP-A/PL(总磷脂)低于健康者，且与预后明显相关。说明肺泡II型上皮细胞功能发生了变化。 2.嗜中性粒细胞到达肺内后，短时间内就可释放氧自由基，弹性硬蛋白酶、组织蛋白酶和胶原酶等，能损伤肺组织。 3.巨噬细胞活化，能分泌TGF-α、TGF-β、TNF、PDGF、IGF-1、HB-EGF、IL-1而起作用。 4.淋巴细胞在肺间质纤维化的患者肺间质中经常存在，淋巴细胞可释放IL－4、成纤维母细胞趋化因子、单核细胞趋化因子和巨噬细胞趋化因子。肥大细胞、嗜酸细胞也分泌IL-4，肥大细胞尚分泌FGF2，这些肺实质细胞，炎性细胞之间的相互作用，生成的炎性介质以及生长因子，最后作用于靶细胞－成纤维母细胞，造成成纤维母细胞增生，细胞外基质产生，活动期III型胶原增加，晚期I型胶原增加，III型减少。 § 病理生理 发病过程无论是特发性或是隐匿性都说明本病的直接致病因子尚不清楚。但因有家族性肺纤维化患者，因此遗传因素或先天性易感因子的存在是颇值得研究。而病毒感染或某些药物是否与本病的发病有关，仍需临床流行病学的调查与研究方能明确。由于部分病人出现自身抗体，肺泡毛细血管壁上有免疫复合物沉淀，可能是自身免疫性疾病。IPF的发病过程可以概括为肺泡炎、肺实质损伤和修复(或纤维化)几个主要环节，近10年来的临床基础研究和分子生物学的进展，对本病的慢性炎症过程有了进一步认识。 1.肺泡炎一系列研究表明，IgG可能起调理素的作用，也可能成为免疫复合物的一部分而作用于肺泡巨噬细胞(AM)表面，使AM激活，随之一系列的炎症损伤作用发生。活化的AM可产生大量纤维连续蛋白(FN)，FN为单核细胞与中性粒细胞的趋化因子，使这些细胞从血管内外渗至病灶内，促发肺泡炎，在肺泡巨噬细胞源性生长因子(AMDGF)和活化血小板衍生生长因子(PDGF)的配合下促使成纤维细胞(F6)复制，增生和分泌胶原，FN到晚期减少或消失，所以FN增多为特发性肺纤维化早期。IPF患者的肺泡灌洗(BAL)液中中性粒细胞(PMN)数明显高于正常，Crystal等人首先提出中性粒细胞肺泡炎观点。研究发现PMN具有释放自由氧基和强力蛋白酶的作用，并在IPF发病中对肺实质有损伤作用。研究还发现，IPF的BAL液内PMN比值增高的患者多属重症进展期。而于病程早期患者中BAL液中PMN比值可不增高。有作者报道在IPF早期患者的BAL液中淋巴细胞可高达32%(正常为10%左右)。而在病程晚期IPF患者T淋巴细胞仅为6%，而PMN为23%，BAL中淋巴细胞增多与肺组织标本中肺泡间隔中淋巴细胞浸润形成的炎症密切相关。相反，与肺组织纤维化，蜂窝形成呈负相关。于是，有作者认为在形成肺纤维化之前，淋巴细胞聚集可能起损伤肺组织的作用。研究表明，T淋巴细胞本可介导细胞毒作用，直接破坏肺实质。也有学者提出另一种解释，淋巴细胞也可能起对抗纤维化作用，因纤维化进展时，BAL液中淋巴细胞数目接近正常。学者研究30例IPF，BAL液中淋巴细胞和PMN增高，结果20/30例病情稳定临床指数改善，10/30例病情恶化。观察中10例出现了相对性限制性肺功能(VC、TLC和DLCO)改变。BAL液中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞与临床指数统计学处理表明，淋巴细胞增高或嗜伊红细胞减少有利于临床状况改善，预后较好。因为嗜伊红细胞增高意味着进入肺纤维化阶段。分子结构2.肺损伤弥漫性肺实质的炎症造成广泛肺损伤在IPF发病中占重要环节。毒性氧化物，可能是目前被证实的最重要致损伤性物质。活化AM细胞和粒细胞释放超过正常7～13倍，这些氧自由基是肺实质尤其是上皮细胞的强损伤物质；蛋白酶素可能是中性粒细胞来源的胶原酶和其他蛋白溶酶也能直接破坏肺组织；细胞黏附因子(adhesionmolecules)或称结合素(intergrins)的作用。近年来，细胞生物学研究的一项重要进展揭示炎症细胞(淋巴细胞和粒细胞)由血循环进入炎症病区域，并损伤靶细胞、黏附因子起重要的作用。发病机制中亦有遗传因素参与，同一家族成员中2～4人皆发病者偶有报道。近年来用多种单克隆和多克隆抗体对患者的肺活体组织进行免疫组织化学研究，发现T细胞及其多种亚群在肺泡隔、间质、淋巴滤泡的周边和纤维化病灶内增多，CD8＋约为CD4＋的1.5倍，CD4＋造成肺组织损伤。 3.修复和纤维化与肺损伤的同时，复杂的修复过程也在进行，包括间质细胞增生，基质成分生成增多，胶原代谢的异常，肺纤维化过程持续发展，以蜂窝肺告终。胶原代谢失常，胶原蛋白是肺基质最主要的构成成分，占非细胞部分的60%～65%。IPF基质组织中胶原约占70%，肺总胶原含量增高不明显，但胶原Ⅰ型和Ⅲ型蛋白的合成和降解则不正常，病程早期胶原Ⅲ型含量有所增加，随病程进展可见Ⅰ型与Ⅲ型比值升高。成纤维细胞增多和功能增强，IPF患者肺标本显示成纤维细胞数目明显增多，同时功能也有变化。肺内成纤维细胞异常增生导致Ⅰ型胶原合成和Ⅲ型胶原降解乃是IPF发病中的关键环节。IPF的发病甚为复杂，许多重要环节仍未阐明，尚待大量的深入研究工作。然而，在某种持续存在的抗原性物质的刺激下，肺内淋巴细胞聚集免疫球蛋白产生。在某些细胞因子如α-干扰素的作用下，同时还有免疫复合物一道使AM激活。活化的AM趋化白细胞形成肺泡炎，造成结缔组织和上皮、内皮细胞的广泛损伤。在AM释放生成因子的作用下，成纤维细胞异常增生和活化，胶原代谢异常。一些抑制成纤维细胞增生的成分不能拮抗，F6(成纤维细胞)持续复制，纤维化不断进展。伴有平滑肌细胞增生，肺内血管受累及，正常的肺泡功能单位闭锁形成大片瘢痕组织而呈蜂窝肺改变。病理：IPF的病理特点为自肺泡炎演变为间质性纤维化的过程。 4.大体标本检查慢性型肺体积缩小，肺已失去正常海绵样的结构，肺体积变小而硬如橡皮。肺表面粗糙，有大小不等的囊肿突出肺表面。切面布满灰白色结节和暗红色实变，可融合成大片，蜂窝状广泛分布。 5.镜检早期肺泡腔内有浆液蛋白和脱落的上皮细胞，主要为Ⅱ型肺泡细胞和少量巨噬细胞单核细胞，肺泡壁由于血管扩张，渗出和细胞浸润，呈弥漫性增厚，随病情进展，肺泡腔内的细胞成分逐渐减少，渗出物机化，肺泡壁内出现增生的大量纤维细胞，胶原纤维和平滑肌细胞。晚期肺泡数目明显减少，闭锁或残留裂隙状不规则的肺泡空隙及细支气管扩张而形成蜂窝肺。但必须指出，在整个肺中，病变呈点状分布，不同阶段的病变可在不同部位出现。此外，约有10%的IPF患者可能发生肺癌，值得注意。 § 病理变化 急性型肺肿胀，质地变实，呈灰白色。慢性型肺体积缩小，硬似橡皮。肺表面有大小不等的囊肿凸出，切面有多数小囊弥漫分布，状似蜂窝，故称蜂窝肺（boneycomb lung）。镜下，早期病变表现为脱屑性间质性肺炎，肺泡腔内可见脱落的肺泡上皮，主要为Ⅱ型肺泡上皮细胞、少量巨噬细胞和单核细胞。肺泡壁毛细血管扩张，浆液渗出，巨噬细胞、淋巴细胞浸润，使肺泡壁增宽。随着病变的进展Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，间质水肿消退，纤维母细胞增生。随后肺泡腔和肺间质中的细胞成分减少，纤维组织逐渐增多，肺间质弥漫性纤维化，使肺组织结构严重破坏，肺泡明显减少、变形、闭锁。肺小血管壁纤维性增厚，管腔狭窄，肺血流受阻，肺组织硬化。有时在肺泡上皮细胞特别是Ⅱ型肺泡上皮细胞中可见核包涵体，细支气管及呼吸细支气管粘膜上皮可见鳞状上皮化生。[1] § 诊断检查 诊断检查1.胸部X线检查可见两侧散在小斑片状影，主要位于中下肺野，或呈均匀散布的小圆形影，有无明显纤维化、蜂窝状影和胸膜增厚。胸部CT检查，特别是薄层肺扫描，具有重要的诊断价值。 2.肺功能检查通气功能是否呈限制性减退，有无肺弥散功能降低，血液气体分析有无低氧血症、正常或低碳酸血症(晚期高碳酸血症)。 3.检验①血液常规；②血沉；③免疫球蛋白(1gG、IgM、IgA)；④类风湿因子、抗核抗体(ANA)、狼疮细胞、抗补体抗体、血清补体、冷免疫球蛋白；⑤经纤维支气管镜肺泡灌洗查中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数及其百分比，特别是T细胞亚群对本病的诊断具有重要的意义。 4.肺放射性核素扫描用99mTc标记大聚合白蛋白、133Xe和67Ga分别检查肺的血流灌注、通气功能和炎症程度。 5.活体组织检查可开胸、经胸腔镜、经纤维支气管镜和经皮穿刺肺活检取标本作病理检查和免疫荧光检查。以开胸和经胸腔镜活检取材最满意，但肺功能差的重症患者忌用。 6.鉴别诊断注意与粟粒型肺结核、细支气管肺泡癌和肿瘤淋巴管浸润、结节病、结缔组织病、药物引起的肺病变、肺尘埃沉着症(尘肺)、外源性过敏性肺泡炎、慢性支气管炎及肺泡蛋白沉着症等相鉴别。 § 鉴别诊断 CT透视1.结缔组织疾病引起继发性肺纤维化如硬皮病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，混合性结缔组织病、舍格伦综合征等。继发性肺间质性纤维化的临床症状，X线和肺功能与IPF完全相似，其不同点是病因不同，结缔组织疾病本身被控制后纤维化随之停止发展，呈稳定状态。各类结缔组织疾病都具有肺外各种不同脏器的损害以及呈现不同的阳性生化和抗体反应。 2.闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(Boop)Boop典型症状表现为亚急性呼吸困难、咳嗽、发热等，发病较缓慢，绝大多数肺部听到撕裂音。很少出现杵状指。血沉快，肺功能为限制性通气障碍。X线胸片表现为两种类型：一种为两肺基底弥漫性网状阴影或为小结节间质阴影，且无蜂窝肺，肺容积正常；另一种为两肺多发性斑片状阴影，呈浸润型，也可呈大叶分布。毛玻璃状阴影在部分病人有游走性的特点。确诊需要肺活组织检查。其病理特点为肺泡，肺泡管存在颗粒样肉芽组织，肺泡壁伴慢性炎症浸润，以单核细胞为主，可有少至中等量纤维，但仍保留肺泡结构。该病临床症状可从轻度自限性到严重呼吸困难甚至呼吸衰竭。X线阴影从轻度短暂阴影到肺间质改变，抗生素治疗无效，皮质激素疗效理想。 3.肺泡蛋白沉积症无发热的肺泡蛋白沉积症，临床上出现咳嗽和逐渐加重的呼吸困难，最后死于呼吸衰竭，其特点是咳大量泡沫液样痰，日达数百毫升，痰和肺组织活检可鉴别。 4.肺结节病结节病的第Ⅲ期，部分病人可有肺纤维化表现，但临床症状轻微，无进行性严重呼吸困难，无杵状指出现，临床预后良好，纤支镜活检，X线特征有助诊断与鉴别诊断。 5.药物性肺纤维化如降血压药，抗癌药，抗心律失常药物可导致肺纤维化。其临床症状较轻，停服药后肺纤维化停止发展，但博莱霉素所致肺纤维化，病情可继续恶化，泼尼松治疗有效、停药可复发。 § 治疗方案 药物治疗一旦确诊为IPF，不论急性、慢性、早期或晚期病人，都应首先考虑使用皮质激素治疗。如能早期使用激素，可减少肺泡炎的发生促使渗出与细胞成分的吸收和防止向纤维化演变。皮质激素可调节炎症和免疫过程，降低免疫复合物的含量，改善肺泡内巨噬细胞的功能，间接影响T淋巴细胞的作用，使肺泡巨噬细胞产生的趋化因子降低。 1.皮质激素虽作为治疗的首选，但效果并不满意，治疗有效率在15%～50%，平均20%左右。泼尼松(强的松)的使用，目前尚无公认的统一的经过前瞻性对照研究的治疗方案，多凭临床经验进行治疗，起始及治疗剂量可用1～1.5mg/(kg/d)口服，若临床症状改善2～3周后逐渐减至30～40mg/d，密切观察3～6个月，若病情稳定，渐减至15～30mg/d，维持1年或更久。皮质激素治疗IPF，有一部分病人不能控制病情，此时可配合硫唑嘌呤或环磷酰胺，已有一系列报道认为在皮质激素治疗无效的患者加用或改用此类药物，可能有一定作用，但无论是治疗方案、剂量配伍等均需更多有计划的前瞻性临床经验积累。 2.环磷酰胺(CTX)一般用量100～150mg/d口服，或静脉400mg注射1周1次，或200mg静脉1周2次。总量可达8～12g，白细胞计数保持不低于4000/mm3。甲氨蝶呤口服较为方便，10mg每周1次口服。 3.中药治疗也有报道用中药黄芪预防治疗肺纤维化的动物实验结果令人满意。认为黄芪可能通过调节整体及肺局部的自身免疫应答来减轻免疫损伤和肺纤维化。其他对症治疗包括氧气疗法，控制细菌和真菌感染十分重要。肺移植已被列为彻底治疗肺纤维化的公认方案，一些技术先进国家已开展并收到效果。 § 预后及预防 预防措施预后： IPF预后不良，无特殊治疗方法，其自然发展病程自发病到死亡平均为4年，虽有少数患者可自然缓解，或病情持续稳定，但大多数患者存活在3～5年。经皮质激素和综合治疗部分病人可延长到6年，但最终死于呼吸衰竭。最快的急性型2周内死亡，最长可达15年。有的作者统计30例病人预后，平均发病年龄为62.1±7.4岁，3年内生存率70%，5年内生存率50%，死亡者中75%死于呼吸衰竭。发现60岁左右发病者存活时间较长，70岁左右者死亡率较高。其他如血沉快、血IgG增高、PaO2下降程度大、肺功能下降、BALF细胞总数下降明显者预后差。因此，可以高龄、呼吸困难较重、慢性炎症、低氧血症、限制性肺功能障碍、肺部X线阴影扩大、BALF细胞总数降低等作为判断IPF预后不良的重要因素。 预防： 本病的预防应重点对已知病因的继发性肺纤维化进行防治，如结缔组织疾病中类风湿性关节炎、硬皮病、舍格伦综合征、系统性红斑狼疮等，积极治疗原发病，预防并发症，即肺纤维化发生。药物性肺纤维化，由于过敏引起者立即停药和恰当治疗，预后较好。由细胞毒性反应引起者预后较差。但一旦诊断为药物性肺纤维化应立即停药，并给予皮质激素治疗。由于吸入有机尘埃或有毒气体能引起肺纤维化，要对从事相关职业者进行卫生宣教，做好劳动防护，尽量减少有害气体或有机尘埃的吸入，若已有临床症状者，停止接触并应用皮质激素治疗，病情和X线阴影都有明显好转。 § 流行病学 流行病IPF是遍布全世界的常见病，其精确的发病率目前尚无确切资料证实。过去的数字认为3/10万～6/10万，最近的资料认为男性病人20.2/10万，女性13.2/10万。因为大多数IPF病人未经开胸肺活检确诊，因之统计数字很难准确。IPF的发病率有逐年增加的趋势，已从20世纪60年代的少见病发展成为目前的常见病。其死亡率随年龄的增长而增加，在日本每年男女死亡数为3/10万。另外的统计数字男性死亡率为3.3/10万，女性死亡率为2.5/10万。1988年英国统计IPF的死亡例数为1979年的2倍，也反映出发病率的增加。男性患病率略高于女性，多在中年后发病40～70岁，约2/3在60岁后出现症状，平均诊断年龄为66岁，患病率随年龄增长而增加，70～80岁达高峰。35～44岁患病率2.7/10万。＞75岁时患病率为175/10万。儿童或青年很少患病。种族、地理环境和职业没有明显的相关性。 § 保健贴士 营养均衡本病多在40－50岁发病，男性稍多于女性。 1、注意避寒保暖，防止受凉感冒。 2、避免接触病因明确的异物。 3、注意饮食营养。 老年病人，发绀、杵状指、低氧血症，胸片示广泛肺纤维化，蜂窝肺者，只对症治疗，吸氧，不宜用糖皮质激素。皮质激素无效或不能接受者，可应用免疫抑制剂如小剂量硫唑嘌呤。 继发感染常是病情恶化、导致死亡的因素，故预防和及时控制呼吸道感染是治疗中不可忽视的环节。 |
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