| 词条 | 拉米夫定 |
| 释义 | § 简介 拉米夫定 拉米夫定（Lamivudine）为抗病毒药物，属于核苷类逆转录酶抑制剂，可以抑制HIV病毒的合成；该药物由葛兰素史克公司集团生产。“拉米夫定”最早于1990年代初被欧洲、北美一些国家用来治疗艾滋病的药物，1990年代中期医学专家因发现其对乙型肝炎病毒的DNA有抑制作用，1998年美国食品与药品管理局（FDA）最先批准作为治疗乙型肝炎治疗药。中国大陆的国家食品药品监督管理局批准该药进口主要用作乙型肝炎治疗药，中文商品名定为“贺普丁”，1999年正式开始于中国大陆境内销售。经过10年的临床验证，拉米夫定是目前唯一被证实可以延缓肝炎肝硬化的进展，副作用少，花费少的药物，目前全国有200万的乙肝患者正在使用。 目前公认有效的抗HBV治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获批准的口服抗HBV药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗代。 最近美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡、中国香港等国家和地区先后批准了阿德福韦(adefovir)上市，为治疗慢慢性乙型肝炎增添了新的希望。 随着拉米夫定临床广泛应用，同时也遇到一些与以往治疗类似的问题，如持续应答率不满意、部分病人停药后复发、需长期用药和耐药变异等。 1999年以来中国先后制定或列新的《拉米夫定临床应用指导意见》和《拉米夫定临床应用专家共识》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用。在此基础上，根据国内应用拉米夫定的最新经验，并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南，结合国内外最新文献对《2003年拉米夫定临床应用专家共识》进行更新，为中国临床医生提供进一步的参考。 [1] § 基本信息 1、项目名称：拉米夫定 英文名称：Lamivudine 化学名： (2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮 分子式：C8H11N3O3S Cas No：134678-17-4 分子量：229.25 2、剂型：原料药 3、注册分类：化药6 4、规格：0.1g 5、价格：170- 200元/盒（0.1克*14片/盒） 6、适应症：适用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎 7、用法用量：口服，成人一次0.1g，一日1次 8、贮藏、遮光，密封，在阴凉干燥处保存。 9、禁忌、对本品过敏者禁用。 § 评价药物特性 拉米夫定 1、药理毒理 拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。 拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 2、药动学 拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax延迟0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3 L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7 hr。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。 拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30 mL/分时，才有影响。 § 优化治疗方案的流程图 拉米夫定 优化治疗方案的流程图如下: →HBeAg阳性患者ALT≥2×ULNHBV DNA<109 copies/mlHBeAg阴性患者 →HBV DNA<107 copies/ml →选择拉米夫定开始治疗 24周HBV DNA水平评估 →完全应答 ≤103 copies/ml →继续单药治疗并进行耐药监测 →部分应答>103 copies/ml →加用阿德福韦并进行耐药监测 § 不良反应 拉米夫定 1、过敏反应：拉米夫定很少引起过敏反应，但国外曾报告1例49岁的HBV阳性的男性患者，在第1次使用拉米夫定治疗后发生了过敏反应，表现为血管神经性水肿和荨麻疹。当他第1次应用拉米夫定150 mg，30 min后出现咽喉部和舌的肿胀，住院时出现紫绀、血管神经性水肿、哮喘、荨麻疹和低血压。入住ICU病房，并给予肾上腺素、氢化可的松、抗组胺药和静脉输液，24 h内上述症状消失。 2、拉米夫定引起严重肝毒性损害和高敏感反应：严重肝毒性损害的表现为凝血异常和血氨升高。Kontorinis认为肝功能损害的易感因素包括:女性、肝硬化、肥胖、HBV和HCV合并感染、有肝损害史等。机制可能是拉米夫定引起线粒体的损害。防治措施:定期监测ALT，治疗开始为1次/周，前3个月，1次/1月，然后1次/3月；对于拉米夫定引起的高敏感反应可采用类固醇激素治疗。王桂爽报道，出现拉米夫定耐药变异株且伴有肝功能损害时，采用甘草酸二胺可以有效地治疗患者的肝功能异常。 3、停用拉米夫定致肝病症状加重：拉米夫定停药后病毒复制仍可恢复，出现HBVDNA的反跳，甚至高于治疗前的水平。临床上一些患者停药后肝炎复发，甚至发生严重的肝衰竭。根据张定凤的意见，停药指征为；(1) HBVDNA转阴，ALT正常，并出现HBeAg/抗HBe的血清转换；(2)治疗1年无效者；(3)治疗期间发生严重不良反应者;(4)合并妊娠者；(5)出现病毒变异性耐药，临床症状加重者；(6)患者依从性差，不能坚持服药者。 4、拉米夫定致血液系统损害：专家许彪等报道，2例慢性乙型肝炎患者，1例为36岁女性，以肝炎后肝硬化入院，肝功能基本正常;另1例为29岁男性患者，诊断为慢性乙型肝炎，ALT 353 U/L、AST 96 U/L;2例乙型肝炎标志物均为阳性，服用拉米夫定100 mg/d，分别于治疗第5、第13天出现WBC减少，以中性粒细胞减少为主，同时伴有RBC、PIT下降。查血常规示WBC为2.8×109/L和3.6×109/L，中性粒细胞绝对值为1.2×109/L和 1.5×109/L，RBC为3.15×1012/L和4.66×1012/L，PLT为64×109/L和110×109/L;例1骨穿示有核细胞缺乏。停用拉米夫定，1周后WBC、RBC恢复正常，提示骨髓抑制、粒细胞减少与拉米夫定有关。 5、拉米夫定致泌尿系统结石：专家蔡皓东等报道2例慢性乙型肝炎患者在长期服用拉米夫定后出现输尿管结石和肾脏结石，年龄分别为36岁及42岁，服药前肝、肾B超检查未发现结石，分别在服用拉米夫定14月，48月时，两者先后突发腰部持续性绞痛和左侧腹部痉挛性疼痛，阵发性加剧，无发热，尿常规显示红细胞满视野，B超复查确诊右输尿管结石(枣核大) 1例和左肾结石(直径0.6 cm)1例。对症治疗后泌尿系结石治愈。 6 、拉米夫定致斑秃：专家张维燕等报道1例男性患者在服用该药3个月时出现右枕部头发斑秃，停药后，斑秃部位逐渐长出新发。国外曾有拉米夫定与印地那韦/齐多夫定联用引起脱发的报道。脱发机制不明。 7 、拉米夫定致进行性多发性脑白质病：Mayo等报道3例HIV感染者用大剂量抗逆转录病毒治疗后发生进行性多发性脑白质病。例1为男性，36岁，用齐多夫定、拉米夫定和印地那维治疗2周后出现右侧颞部视野缺失。约2个月后，右侧视力完全丧失。MRI扫描显示其左顶枕部与进行性多发性脑白质病的损害一致。例2为男性，40岁，在使用与例1患者相同药物治疗1个月后出现精神运动功能减弱、精神缄默和右手的细微运动障碍。颅部MRI扫描显示双侧小脑半球皮质下白质损害和周围礼对比增强。 8、 甲沟炎：专家张克刚报道，2例AIDS患者服用拉米夫定约3月后引起甲沟炎，其中男性11例，女性1例。甲沟炎患者均局部接受抗菌素治疗，有5例1月后痊愈无复发，而其他患者反复发生甲沟炎。 9 、冻肩：有报道3例HIV感染者在应用印地那维、拉米夫定和扎西他宾治疗24月后发生冻肩。其临床表现为肩部疼痛，均为单侧进行性加重，活动受限。另有报道，3例HIV感染者在开始用印地那维240 mg/d、拉米夫定300 mg/d和司他夫定80 mg/d后，2～6月发生冻肩。1例女性2例男性，其中2例患者同时伴有踩、膝、手和腕关节的多关节疼痛。3例患者均用降钙素和关节腔内注射肾上腺皮质激素治疗后好转。 10、 刺激性干咳 赵叶丽等报道例36岁男性患者，因患慢性乙型活动性肝炎，予拉米夫定0.1 g/d抗病毒治疗，次日出现刺激性干咳，停用拉米夫定后咳嗽缓解。再次服用，症状复发。 11 、拉米夫定致可逆性性功能障碍：肖杨报道拉米夫定治疗乙型病毒性肝炎期间出现性功能障碍2例，2患者均男性，年龄27岁和41岁，均因乙肝标志物二对半大三阳和HBV DNA阳性，ALT 70～380 u/L，给予拉米夫定0.1 g/d，服药18～24周，复查ALT正常，HBVDNA阴性，一般临床症状好转，患者主诉阳萎、早泄、遗精、情绪躁动;患者均否认用药前有性功能障碍，同时也否认服用过影响性功能的药物。停用拉米夫定，经1～3月随访，2患者基本恢复正常性生活，情绪稳定。 12、 对新生儿的影响：国外报道1例30岁的HIV女性感染者，妊娠初期服用齐多夫定、二脱氧肌苷，分娩3月前停用二脱氧肌苷，改服拉米夫定、扎西他宾。足月剖腹产1男婴，出生即发现苍白、呼吸窘迫，心音亢进、肝脏肿大，并发充血性心衰和可疑败血症，给予抗感染、换血等对症治疗，3 d正常出院。另法国在使用齐多夫定及齐多夫定与拉米夫定联合应用预防HIV母婴传播研究中发现，194例婴儿出生后均未感染HIV，但2例联合治疗的婴儿发生一种罕见的线粒体DNA基因损害性疾病，并在出生的第1年死亡。[2] § 在临床治疗应用方面专家共识 拉米夫定 1、使用方法：建议由有临床经验的专科医生使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎。不能由无经验的非专科医生或病人决定是否开始或停止拉米夫定治疗。拉米夫定的使用方法为每日1次，每次100mg口服。无论在治疗中还是在治疗结束时都不宜减量给药。 2、已经批准的治疗对象：目前公认有病毒活跃复制和炎症活动的慢性乙型肝炎具有抗病毒治疗指征。2003年我国SFDA批准的拉米夫定治疗对象是伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。抗病毒疗效受多种因素影响，其中机体免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，基线ALT水平较高者抗病毒疗效更好。基线ALT水平一般以近1个月内检测的最高水平为准，但应排队药物等因素影响。对有活跃病毒复制病人应根据ALT水平动态变化来确定治疗时机： (1)、ALT≥2×正常值高限(ULN)，并持续增高至少1个月，或6个月以内反复增高，建议实施治疗； (2)、ALT持续正常，建议暂不实施治疗，但应每隔3-6个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测； (3)、ALT水平在1-2×ULN之间，建议根据病人具体情况(如肝活检结果等)，在权衡和告知利益风险、了解病人依从性的前提下，决定是否实施治疗。无论是否实施治疗均应密切监测和随访。如有可能，建议行肝活组织检查，了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期，为是否实施治疗提供更为科学的依据。 3、建议治疗对象：近年来根据符合循证医学的临床试验报道，对于确诊为慢性乙型肝炎以外的其他HBV相关慢性肝病，应用拉米夫定治疗也取得了肯定的效果。在符合医学伦理的基础上和考虑到病人的利益和风险的前提下，建议由有丰富临床实践经验的高年资专科医生或在其会诊指导下慎重使用，并应在实施治疗前充分权衡利益风险、实行病情告知制度、征得病人知情同意、争取病人配合治疗和良好依从性的承诺、加强治疗中和停药后的监测和随访。同时应在临床实践中不断总结，取得共识。 (1)、接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎病人：非活动性慢性HBV感染者(非活动性乙型肝炎表面抗原携带状态者)或慢性乙型肝炎病人因合并有恶性肿瘤接受化疗、因并发自身免疫性疾病或器官移植后接受免疫抑制剂治疗，可导致HBV再激活或乙型肝炎复发甚至病情加重。病人常在接受化疗2～3个疗程后出现HBV DNA水平升高，继而出现肝功能异常。新加坡一项研究报道，45例病人中16例(预防组)在化疗前开始拉米夫定治疗；29例(对照组)开始化疗时不用拉米夫定，若病人出现乙型肝炎复发，再用拉米夫定治疗。结果显示预防组无1例乙型肝炎复发，对照组则有9例(31%)复发，其中6例病人死亡。提示拉米夫定对免疫抑制患者减少乙型肝炎复发和延长生存期具有一定的预防和治疗作用。较早应用，特别是预防性应用疗效更好。 最近更新的美国肝病学会《慢性乙型肝炎临床实践指南》中，对于HBV携带者在开始接受肿瘤化疗或有限疗程的免疫抑制剂治疗时推荐预防性应用拉米夫定抗病毒治疗，疗程维持到完成化疗或免疫抑制治疗后6个月。 因此，建议对非活动性慢性HBV感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化疗或免疫抑制剂治疗后出现病情发作(HBV DNA≥105拷贝/ml，ALT增高≥2×ULN)时实施拉米夫定治疗。对于预防性用药的确切疗效及其利益和风险，尚需进一步评估。由于不同病人并发疾病不同、接受化疗或免疫抑制剂治疗的药物不同、导致肝炎发作的机率不同，因此实施拉米夫定治疗与否、预防性应用或治疗性应用、疗程长短等均应视具体情况，因人而异。 (2)、肝硬化病人：慢性乙型肝炎持续进展可伴有肝硬化，根据肝功能状态可分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化。如病毒活跃复制，可加速病情进一步发展，肝脏炎症坏死加重、甚至发生重型肝炎；纤维增生和肝硬化进展，发生功能失代偿；并发肝癌。因此，及时的抗病毒治疗是延缓和阻止肝硬化进展的重要手段。研究证明，拉米夫定治疗慢性乙型肝炎不仅可减轻肝脏炎症坏死，同时可减轻肝纤维化。最近的一项研究结果显示，对于有明显肝纤维化或肝硬化病人经拉米夫定治疗后(中位数时间32.4个月)出现病情进展(达到临床终点)者8%，明显低于安慰剂对照组(18%)，且Child-Pugh积分≤6的病人治疗效果较好；拉米夫定组发生肝癌4%，也低于对照组(7%)。提示拉米夫定治疗可延缓肝硬化病情进展和减少肝癌发生。 因此，在对有活跃病毒复制和炎症活动的代偿性肝硬化病人实施综合治疗时，建议将拉米夫定抗病毒治疗作为重要治疗方法之一，而且应当重视早期治疗，特别是在早期肝硬化阶段和出现失代偿倾向时及时阻止疾病进展。失代偿性肝硬化属晚期肝病，并发症多、治疗困难、预后差，有报道5年生存率仅14%，其中有病毒活跃复制的病人易发生肝功能衰竭，病死率更高。因此，根本的治疗当属肝移植。但已有多项研究证明，拉米夫定抗病毒治疗可以延缓病情进展，改善肝功能，纠正失代偿，提高生存率；甚至部分病人可以暂不需进行肝移植。 因此实施以抗病毒治疗为主的内科综合治疗仍然不可忽视。失代偿性肝病的疗效影响因素众多，包括肝脏功能和结构损害的程度、治疗时机的把握、疗程的长短、出现耐药的早晚、病人的配合程度等。特别要强调的是，拉米夫定治疗并不能全面逆转病人原有的肝脏病理改变，长期治疗过程中可能发生病毒耐药突变而导致疗效下降，病情复发甚至回加重。因此在有条件情况下对失代偿性肝硬化病人应考虑肝移植。由于终止拉米夫定治疗可能导致病情进展，因此对于肝功能失代偿或肝硬化病人不宜随意停用拉米夫定。拉米夫定治疗同时要实施护肝、对症等综合治疗；要加强定期监测和随访，以便及时处理可能出现的病情变化；要加强病人教育，争取良好配合；避免使用不必要或疗效不明的药物。 (3)、拟接受肝移植和肝移植后病人：为了防止肝移植后乙型肝炎复发，对于拟接受肝移植治疗的乙型肝炎病人，肝移植术前应给予1～3个月的拉米夫定治疗，术中无肝期和术后应联合使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)。肝移植术后仍应继续长期使用拉米夫定，但理想的疗程有待进一步确定。研究表明，已出现拉米夫定耐药的乙型肝炎病人接受肝移植后复发率升高，在术前使用阿德福韦，且术中和术后联合使用HBIG可减少复发。因此对这类病人是否或何时实施肝移植应根据患者具体情况慎重权衡利益风险。 (4)、儿童慢性乙型肝炎病人：拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的经验有限，尚无治疗后长期随访的报道。一项国际多中心的安慰剂双盲对照临床试验中，用拉米夫定溶液（3mg•kg-1•d-1，最大剂量100mg/d）治疗287例2～17岁、ALT≥1.3×ULN的儿童慢性乙型肝炎，疗程52周，乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清转换率为25%，明显高于对照组（15%）；治疗前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清转换率更高（35%比15%）；治疗组和对照组的不良反应及发生率相似。相关研究也提示拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎与成人相似，是安全、有效的。 拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎已经美国FDA批准，欧洲乙型肝炎共识和亚太共识也认可拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎。最近我国进行的2200例拉米夫定IV期临床试验中，入选的105例12～16岁病人治疗结果显示疗效和安全性与成年病人相似。因此对有抗病毒治疗指征的≥12岁(体重≥35kg)的患儿可实施拉米夫定治疗。由于国内对12岁以下儿童慢性乙型肝炎的拉米夫定临床研究尚未系统进行，疗效和安全性有待确定，且拉米夫定口服溶液尚未批准在国内上市，故暂不推荐对12岁以下病人实施拉米夫定治疗。 4、疗效评价： (1)、疗效评价指标及方法： ①、生物化学指标：ALT，如伴有总胆红素等生物化学指标异常者可进行相应指标的评价。 ②、病毒核酸指标：HBV DNA。 ③、病毒血清学指标：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗-HBc、 ④、组织学指标。 (2)、疗效评价标准： ①、生物化学应答：完全应答2次监测ALT均复常（间隔1个月）；无应答指ALT未复常。值得注意的是评价生物化学应答时应排除其他药物或疾病的影响。 ②、病毒核酸应答：完全应答按所采用的HBV DNA检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为采用国际公认检测方法或敏感性相当的检测方法检测HBV DNA载量<105拷贝/ml为完全应答；部分应答指未达完全应答标准但HBV DNA载量下降大于2个对数级；无应答指未达上述标准。 ③、病毒血清学应答：完全应答指HBeAg/抗－HBe血清转换；部分应答指HBeAg阴转但未出现抗－HBe；无应答指未达上述标准。对HBeAg阴性的患者不进行病毒血清学应答评价。评价病毒血清学应答时，有条件的医院可进行HBeAg定量检测，观察治疗前后的动态变化。 ④、组织学应答：指治疗前后肝脏炎症坏死和纤维化积分下降≥2。 (3)、综合疗效评价： ①、完全应答指疗程结束时，生物化学、病毒核酸和病毒血清学所有指标均达到完全应答。 ②、部分应答指疗程结束时，生物化学、病毒核酸和病毒血清指标介于完全应答和无应答之间。 ③、无应答指疗程结束时，生物化学、病毒核酸和病毒血清学指标均无应答。 ④、持续应答指病人在停止治疗后经随访仍继续维持完全应答6个月或以上。 5、疗程：疗程至少1年。由于不同病人的治疗应答不同，因而疗程不可能完全相同，应强调疗程个体化和长期性，具体可参照如下。 (1)、治疗前HBeAg阳性病人，治疗1年时综合疗效完全应答者建议至少再继续用药6个月，间隔每3个月复查1次，仍维持完全应答者可停药观察。 (2)、治疗前HBeAg阳性病人，治疗1年时综合疗效部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后，再至少继续用药6个月，间隔3个月复查1次，仍维持完全应答者可停药观察。 (3)、HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎病人，综合疗效完全应答者疗程至少2年。 (4)、无论治疗前HBeAg阳性或阴性病人，治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗。对于临床表现或肝活检等其他指标显示病情进展的肝硬化或合并肝功能失代偿病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。 6、监测和随访：在治疗过程中或结束治疗后，定期监测和随访是拉米夫定治疗中不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间和内容应根据病情的严重程度和变化来确定。 (1) 、治疗过程中的监测和随访： ①、肝功能：包括ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、胆红素、白蛋白。治疗开始前应测定基线水平，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次。 ②、病毒学标志：治疗开始前应测定HBeAg和HBV DNA的基线状态或水平，治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA。尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次，以后每3个月1次检测HBV DNA载量。 ③、根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等指标。 ④、肝组织学：有条件的单位治疗前后各行肝活检1次。 ⑤、观察临床表现和不良反应。 ⑥、了解用药依从性，督促配合治疗和正规用药，告诫不能擅自停药。 (2)、治疗结束后随访：无论有否治疗应答，停药后都应定期随访。建议停药后前3个月每月1次、以后每3～6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBV DNA，以及临床表现和不良反应。随访至少12个月。如随访中病情变化，应缩短随访间隔时间；如发现病情复发，可参考以下“停药-复发-再治疗”中阐明的方法处理。 7、治疗过程中ALT升高的处理：临床实践中观察到，在拉米夫定治疗早期及以后治疗过程中可能出现ALT升高或ALT复常后再次升高（复升）的现象，应具体分析ALT升高的原因，在动态观察ALT变化的同时，继续使用拉米夫定，并给予适当对症治疗。同时，应注意鉴别因应用降酶药物引起的假性 ALT 正常。 (1)、查找原因：注意有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒（人类免疫缺陷病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等）；有无合并细菌感染(如胆道、泌尿道、胃肠系统等炎症)；有无酗酒或合并酒精性或非酒精性脂肪肝；有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物；患者是否按规定服药；有无非正规用药甚至假药；是否由于疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期等。如排除以上原因，且疗程在6个月以上则应注意是否出现拉米夫定耐药突变，建议及时进行HBV DNA载量和YMDD变异株检测，以明确诊断。 (2)、处理措施：治疗早期的ALT升高多发生在3个月以内，与治疗早期的继发性免疫增强有关，常提示有治疗应答，建议在继续拉米夫定治疗同时，密切观察，必要时可加强护肝和对症治疗。对于治疗过程中出现的ALT复升，建议根据不同原因和ALT复升的程度，进行相应处理；若确认有拉米夫定耐药突变，改用或联合使用阿德福韦治疗有效。目前不能得到阿德福韦治疗的病人可参考以下方法处理：无失代偿性肝病基础病人：ALT<5×ULN、HBV DNA低于治疗前水平，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，加强保肝治疗。ALT<5×ULN、HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。 ALT继续升高达≥5×ULN、或伴有胆红素等生化指标异常，经拉米夫定继续治疗一段时间后仍无好转，建议改用或加用其他有效抗病毒治疗和支持治疗；也可在严密监测下停用拉米夫定，并连续至少每月1次随访，及时发现病毒耐药突变株和野生株的交替，一旦野生株占优势，且伴有ALT升高立即实施拉米夫定再治疗。有失代偿性肝病基础病人：一旦发生耐药突变和肝炎发作，应慎重处理，原则上应继续使用拉米夫定。如ALT≥5×ULN、或伴有胆红素等生物化学指标异常，出现肝硬化失代偿迹象者不应轻易停药，应采取积极保肝支持治疗，并密切观察病情变化。 8、停药-复发-再治疗：停药后复发是治疗慢性乙型肝炎的常见问题。经拉米夫定治疗如HBeAg仍阳性的病人停药后复发率高，常出现HBV DNA和ALT等指标反跳；如治疗后HBeAg阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。Schiff等总结拉米夫定Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中40例病人HBeAg血清转换后随访36.6个月(中位数)的患者持续应答率为77%，但亚洲报道的持续应答率则相对较低，为38%-73%；1年和2年的累计复发率分别达38%和49%。治疗后HBeAg阴转、但未出现抗-HBe的患者复发率高达50%。 一般来说，复发时间常在停药后的前12个月之内(中位数4个月)。因此，经拉米夫定治疗后不同应答的病人均有一定比例的复发率，复发病人的处理是临床不可回避的问题，应在停药后密切随访，对复发病人及早再治疗。文献报道，拉米夫定治疗有效的病人复发后再次拉米夫定治疗仍然有效。因此，对停药后复发的病人可使用拉米夫定再治疗，也可根据不同病情改用其他有效的治疗方法。建议对接受拉米夫定再治疗病人，加强治疗过程中的耐药突变病毒的监测。 鉴于治疗后出现部分应答的HBeAg阳性患者和对于HBeAg阴性患者，拉米夫定的理想疗程尚未确定，长期治疗耐药突变发生率逐渐增高，所以，在长期使用拉米夫定治疗时应在有经验的医生指导下密切随访。对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，经拉米夫定治疗1年后HBeAg阴转、同时HBV DNA阴转和ALT复常、未出现抗-HBe，如继续治疗6个月，仍未出现抗-HBe阳转，原则上可继续治疗，但要权衡继续治疗病情改善和发生耐药突变的利弊。如果患者由于各种原因要求停药，应告知有停药复发的可能性，并须按要求密切随访，如有复发应接受再治疗。 9、治疗期间耐药突变的发生、临床表现和处理：有研究报道，未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中可检测到HBV的YMDD变异株，中国也有类似报道。这种自然存在的YMDD变异株的流行病学、与野生株的比例关系、致病性等均有待于进一步阐明。拉米夫定治疗期间，在药物选择压力下发生的HBV DNA聚合酶YMDD基序变异，则与耐药突变(resistant mutation)相关，其中99%表现为YVDD或YIDD变异(rtM204V/I，曾称M552V/I)。YMDD突变常伴随另一个位点突变(rtL180M，曾称L528M)，即在YMDD基序上游第24位的亮氨酸被蛋氨酸取代。一般来说，YMDD突变常发生在拉米夫定治疗6个月以后，并随继续治疗时间延长发生率逐渐增高。 对临床表现轻微的病人继续拉米夫定治疗大多数仍可获益。但也有少数病人，特别是肝脏储备下降的病人如肝硬化及肝功能失代偿者，在继续拉米夫定治疗时病情加重，应引起临床重视。病毒耐药突变与病情加重之间的因果关系尚未阐明。肝脏病变基础和肝功能的代偿能力可能是重要的影响因素，应进一步加强对临床表现及治疗的研究。出现耐药突变后伴有病情加重时，建议在加强综合治疗措施同时，采取积极有效的方法，如改用或联合阿德福韦治疗。体外实验证实，YMDD变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与其对拉米夫定亲和力下降有关，但这种实验室耐药并不一定等同于临床耐药。当检测出YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分病人病情仍可继续改善，可能与拉米夫定对残余野生病毒抑制有关。 10、联合治疗：联合抗病毒治疗是当前研究的热点之一，其目标是提高持续应答率和预防或减少耐药突变。当前研究最多的联合用药方案是拉米夫定联合干扰素、拉米夫定联合其他核苷类似物。目前国际上并无推荐临床使用的联合治疗方案，需进一步深入研究。一个联合治疗方案是否可行，不仅取决于疗效和安全性，还应根据药品费用高低、药物不良反应大小、有无药物相互作用、是否使用方便、患者依从性如何等诸多因素进行综合评价。最近，EASL提出了在联合治疗中理想的用药3条标准，即口服吸收好、有良好安全性、有限的疗程，并指出目前最能满足这些标准的药物就是核苷类似物。关于联合治疗应当强调有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价，为推荐临床实施提供依据。 附：拉米夫定临床应用专家组(按姓氏笔划为序)： 马亦林、万谟彬、王豪、王耀宗、王宇明、牛俊奇、邬祥惠、成军、刘克洲、任喜民、许家璋、乔光彦、陆志檬、陆玮伦、巫善明、张定凤、张玲霞、张树林、周霞秋、侯金林、姚光弼、姚集鲁、贾继东、徐道振、翁心华、斯崇文[3] § 优缺点 拉米夫定 拉米夫定口服吸收后，进入肝脏，转化为三磷酸拉米夫定，作用于乙肝病毒DNA聚合酶，从而抑制乙肝病毒DNA即开始下降，治疗12周时乙肝病毒DNA累计阴转率达到92.2%，血清转氨酶复常率为60.3%。经过1年治疗，血清乙肝病毒DNA持久阴转率为79.6%，转氨酶持久复常率为70.9%。 2年治疗后血清乙肝病毒DNA阴转率和转氨酶复常率与第一年时相仿。拉米夫定治疗后的HBeAg阴转率和HBeAg阳xing转为抗HBe阳xing的血清转换率与治疗前转氨酶水平有关；治疗前转氨酶水平愈高，乙肝病毒DNA阴转率和HBeAg向抗HBe转换的血清转换率愈高。拉米夫定的不良反应轻。 然而，由于拉米夫定的主要作用是抑制乙肝病毒DNA聚合酶，并不能清除肝细胞内的乙肝病毒DNA，一旦停药，病毒又能再度复制，因而需长期服药，以取得持久效果。在长期服药过程中，部分病人体内的乙肝病毒DNA聚合酶基因发生YMDD变异，这种变异会导致对拉米夫定耐药xing。 但即使出现YMDD变异，继续治疗仍可抑制原来的野生型病毒株的复制，绝大多数病人仍有临床、肝组织学和血清学的改善，仅少数病人出现病情波动或加重。因此，拉米夫定应该在有经验的医生指导下使用，如果盲目滥用，可能会带来不良的后果。 [4] § 预防措施 拉米夫定 拉米夫定是日前广泛应用的核苷类抗乙肝病毒药物，该药的不良反应以变态反应与神经系统不良反应居多。为减少拉米夫定的副作用，临床医生应当注意以下两点： (1)、严格掌握拉米夫定的临床适应症 拉米夫定的疗效与治疗前的ALT水平有关，治疗前ALT较高者，疗效优于ALT正常者。根据张定凤的拉米夫定临床应用指导意见，治疗对象应为:年龄>16岁，HBeAg/HBVDNA阳性或HBeAg阴性/抗HBeAg阳性、HBVDNA阳性者，ALT高于正常，胆红素低于50 μmol/L的慢性乙型肝炎患者。而无症状HBV携带者，伴有活动性病毒复制或肝癌家族史者，以及偶尔有肝功能异常者，仅为研究的治疗对象。 (2)、治疗中及时监测疗效,在拉米夫定治疗开始后每2周或每月检测一次肝功能，病情改善后可延长;每3个月检测一次HBeAg、抗HBeAg和HBVDNA;每年检测一次HBsAg。如有DNA阳转，ALT升高，则考虑出现耐药变异株。有学者认为，肝内的CD8+T淋巴细胞可以作为预测拉米夫定治疗HBV的一个重要指标，治疗有效时可以出现CD8+T淋巴细胞的显著降低。 综上所述，临床上在使用拉米夫定治疗HIV感染者和艾滋病患者以及乙型肝炎患者时，应多加注意其不良反应，我国是慢性乙型肝炎的高发区，抗病毒治疗是重要环节之一，而拉米夫定作为能有效抑制乙型肝炎病毒复制的药物，在临床上的应用将越来越广泛，对其所产生的不良反应，尤其是与其他药物联合应用时应更加留意，要引起我们的足够重视。 § 市场发展现状 拉米夫定 乙肝市场主要在中国，中国是全球最大的乙肝药物市场，慢性乙肝病毒携带者占全世界的34%左右。中国现阶段有1亿多慢性乙肝病毒携带者，3000多万慢性乙肝患者，目前每年用于乙肝治疗费用超过3000亿元人民币。 在中国，抗乙肝药物主要有中药和西药两大块，在乙肝药的零售市场上，正上演一场中成药和化学药的份额争夺战。中成药占比逐渐萎缩，由2005年的54.8％跌到2007年的41.0％。中成药以保肝护肝类药为主，产品多数以“保肝、护肝、缓慢调理、舒缓平常轻微不适”为主要诉求，其中以护肝片销量占领先，尤以葵花护肝片占据主要市场，哈药六厂、吉林修正和广州奇星居其次。 自上世纪90年代末期，葛兰素史克、百时美施贵宝、诺华等跨国公司纷纷将目光锁定中国市场，进口肝病药物随即进入，并迅速占据了市场主导地位。近几年，国内企业也纷纷加入竞争，市场竞争异常激烈，目前，国产与进口西药已逐渐占据国内抗乙肝药主要市场。 葛兰素史克公司的拉米夫定(商品名贺普丁)是世界上第一个用于乙肝治疗的核苷类似物，于1998年获得美国FDA批准上市。此后，吉利德公司的阿德福韦酯(商品名贺维力)在2002年获批。百时美施贵宝的恩替卡韦(博路定)于2005年获批，诺华的替比夫定(商品名素比伏)在2006年获批上市。 贺普丁1999年进入中国销售，2000年列入国家医保用药，当年销售收入达4亿元。2001年11月，葛兰素史克斥资12亿元在苏州建造全球最大的生产基地，本地化生产贺普丁。然而，时至今日，“贺普丁”受到了新的巨大挑战，因为拉夫定在临床使用过程中被发现存在大量病毒变异、耐药的现象。 面对乙肝药物的巨大市场，拉米夫定的缺陷无疑给别的药物提供分抢市场的机会，百时美施贵宝正是看到了这点，于2005年底将恩替卡韦引入中国。葛兰素史克公司为充分占据优势，迅速引进研发了拉米夫定的替代品———阿德福韦酯（商品名“贺维力”）。 葛兰素史克公司开发阿德福韦（商品名“贺维力”）的原意，正是想补充拉米夫定的不足，以进一步扩大市场，加固自身地位。因为阿德福韦酯的耐药率比拉米夫定低很多，解决了拉米夫定由于耐药率高容易反弹的缺陷。目前国内阿德福韦酯生产厂家有13家，正在申报注册的厂家10多家。恩替卡韦厂家有江苏正大天晴药业、海南中和药业，正在申报注册的厂家约10家。 2007年中国的核苷类抗病毒药物市场上，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦所占据的市场份额分别为24.9%、23.7%和15.3%，在2009年市场份额分别为24.2%、30.0%、32.9%。可见核苷类抗病毒药物市场份额在增长，其中，恩替卡韦由于副作用较低，更是厂家主推品种，增长率较其他两个品种大很多。现拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯已占国内治疗乙肝用西药60%以上的份额。 以上两类药物的作用机制各不相同，功效也各有千秋。《2007年美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南》和《2006年慢性乙肝治疗规范》中，均建议将聚乙醇化α-2a干扰素与阿德福韦酯、恩替卡韦列为乙肝的一线治疗药物。而在中国，干扰素与核苷类抗病毒药均已成为治疗乙肝的一线用药。 由于拉米夫定是世界上第一个用于乙肝治疗的核苷类似物，也最早引入中国，独占5年的市场空白期，因此，拉米夫定目前还为治疗乙肝的一线用药，但在使用中发现出现了病毒变异、耐药、病情恶化，停药后病情反弹等现象，后葛兰素史克公司05年推出了阿德福韦酯（贺维力）作为二线用药。同时，美国百时美施贵宝公司于2005年引进了“恩替卡韦” （博路定）抢占其在中国的市场份额。现拉米夫定与阿德福韦酯、恩替卡韦在治疗乙肝中呈“三足鼎立”之势，占据大部分市场份额。鉴于拉米夫定的副作用，现拉米夫定虽为医院的一线用药，但市场增长乏力，增长率不如恩替卡韦和阿德福韦酯迅速。 拉米夫定为目前销量最大的治疗乙肝一线用药，市场保有量较大，但因其病毒变异、耐药性等副作用，其增长乏力，从市场前景上看，已不如恩替卡韦、阿德福韦酯等较大，特别是如当恩替卡韦专利到期（2010.11）后，国内大量仿制药上市，到时，拉米夫定销量会逐年下降，从而影响原料药销量。但从目前来看，本品销量较大，并可在较长一段时间维持低速增长的态势。 § 使用注意事项 拉米夫定 1、治疗期间应由有经验的肝炎专科医生对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。 2、少数患者停止使用拉米夫定后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶 化，应考虑重新使用本品治疗。 3、对于肌酐清除率<30毫升/分的患者，不建议使用本品。 4、妊娠期间一般不应使用本品，除非在特殊情况下，医生考虑使用本品对孕妇有利，妊娠最初三个月的患者不宜使用本品哺乳妇女服用本品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。 5、目前尚无资料显示孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。 6、本品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。 7、拉米夫定与具有相同排泄机制的药物(如：甲氧苄啶)同时使用时、拉米夫定血浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功损害的患者应注意。 § 知识产权 知识产权 国内厂家SFDA注册批文查询结果 国内注册情况 |
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