| 词条 | 喹诺酮 |
| 释义 | § 研究历史 喹诺酮类药物按其发明先后、结构及抗菌谱的不同，分为四代： 第一代 喹诺酮 1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸（Nalidixic Acid），抗菌谱窄，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌等少数革兰氏阴性杆菌有效，口服吸收差，副作用多，仅用于敏感菌所致的尿路感染。 第二代 1974年合成第二代喹诺酮类代表药吡哌酸（pipemidic Acid），对革兰氏阴性杆菌的作用也包括了部分绿脓杆菌，抗菌活性较前者提高，口服少量吸收，但可达到有效尿药浓度，不良反应明显减少，因此用于尿路和肠道感染。对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌均有强大抗菌活性，对不动杆菌属和绿脓杆菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强于第一代产品。 第三代 1979年合成第三代喹诺酮药代表药诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）。它是4-喹诺酮基结构改造衍生物，在6位上加上一个氟（F），故亦被称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones），该结构增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，因而吸收好，组织浓度高，半衰期长，更大大增加了抗菌谱和杀菌效果。除对革兰阴性菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌及结核杆菌。 第四代 第四代（90年代）为洛美沙星（lomefloxacin）等新氟喹诺酮类。除了保持第三代喹诺酮基抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的氟哌酸、环丙沙星等药物。[1] § 特点 1、抗菌谱广，对格兰氏染色呈阴性杆菌活性最好，对其他抗生素耐药的细菌也具有良好的抗菌作用，无交叉耐药性。 2、细菌对本类药物发生耐药突变的机率低。 3、口服吸收好，半衰期长，使用方便。 4、与头孢菌素类药物相比，抗菌作用相似，但价格较便宜。 5、不良反应少，主要是胃肠道症状、中枢神经系统和一般变态反应。 6、超过90%的活性成分会在24小时以内会由尿液中排出，不会对动物有残留性的伤害。 § 药理 作用机制 喹诺酮 喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制DNA回旋酶。 细菌DNA分子的长度一般超过1000μm，需要形成负超螺旋结构才能装配到尺度更小（1～2μm）的细菌细胞中去。但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，导致过多的正超螺旋DNA形成，DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构。这一过程需要ATP提供能量。 DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。喹诺酮类药物则作用在DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细胞死亡。 21世纪初发现，喹诺酮类药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓扑异构酶Ⅳ。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。在革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶Ⅳ，在革兰阴性菌中主要为DNA回旋酶。真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类药物在高浓度时对其有抑制作用。 另外也发现，在一些特殊情况下，尽管DNA回旋酶基因发生突变，细菌也未对喹诺酮类产生耐药性，提示除抑制DNA回旋酶外，喹诺酮类药物还存在其他抗菌机制。 耐药性 细菌对喹诺酮类先天性耐药频率极低，但后天获得性耐药却发展很快。临床常见的耐药菌包括假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。其耐药性在本质上是由于染色体突变： 1、由于编码DNA回旋酶的gyrA基因突变引起的细菌DNA回旋酶A亚基变异，降低了对喹诺酮类的亲和力。这种基因突变造成的喹诺酮类作用靶位的改变通常产生低浓度耐药性。氟喹诺酮类比喹诺酮类对回旋酶的突变敏感性低2~3个数量级。 2、由于cfxB和nfxB基因突变，使特异孔道蛋白（喹诺酮类进入菌体的通道）的表达减少，细菌细胞膜通透性下降，致使喹诺酮类在菌体内积蓄量减少； 3、norA基因高表达，其介导的主动泵蛋白表达增多而将药物泵出菌体，也使喹诺酮类在菌体内积蓄减少。原来认为氟喹诺酮类不存在质粒介导的耐药性，但21世纪初报告金黄色葡萄球菌norA有质粒携带的耐药基因，有可能造成耐药性的迅速蔓延和扩散。在喹诺酮类药物间存在交叉耐药性。 体内过程 喹诺酮 1、吸收：大部分品种口服吸收迅速而完全，服药后1~2小时内达到血药峰浓度，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余药物的吸收均达给药量的80%~100%。喹诺酮类也可络合二价和三价阳离子，如钙、镁、锌等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。 2、分布：血浆蛋白结合率低，大多在14%~30%。在组织和体液分布广泛，在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度均高于血药浓度。培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液并达到有效治疗浓度。左氧氟沙星具有较强组织穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度。 3、代谢与排泄：少量药物在肝脏代谢或经粪便排出，大多数主要是以原形经肾脏排出，培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星尿中排出量较少，约在11%~44%，其余药物则约为50%~90%，可在尿中长时间维持杀菌水平。氧氟沙星和环丙沙星在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。芦氟沙星（rufloxacin）的t1/2（半衰期）最长，可达30小时，而诺氟沙星和环丙沙星则较短。 药物相互作用 1、喹诺酮类药物能抑制安钠咖、华法林和theophylline（支气管扩张剂）等在肝脏的代谢，同服时可增加这些药物的血药浓度而引起不良反应。 2、喹诺酮类药物可与一些金属离子络合而减少其肠道吸收，故应避免与抗酸药及抗贫血药等同服。 3、喹诺酮类药物不宜与atebrin和H2受体阻滞药合用。 4、尿碱化药可减少喹诺酮类药物在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。 5、呋喃妥因（Nitrofurantoin）可拮抗喹诺酮类药物对泌尿道感染的作用。[2] § 临床应用 喹诺酮类药物诺氟沙星 临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物，这些药物临床主要用于： 泌尿生殖道感染 能够完全杀灭引起单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、尿道炎和宫颈炎的细菌，包括肠球菌属、绿脓杆菌和许多肠杆菌科的细菌。 肠道感染 可杀灭多种导致腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾的细菌，如弯曲菌属、志贺菌属和沙门菌属。也可有效地治疗耐药菌株伤寒和其他沙门菌属感染及肠毒性大肠杆菌引起的旅行性腹泻。还能与其他药合用治疗发热性中性白细胞减少症和腹腔内感染。 呼吸道感染 常用于肺炎球菌、嗜血流感杆菌、或他莫拉菌引起的支气管炎和鼻窦炎，也用于肺炎杆菌、大肠杆菌和绿脓杆菌等革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌所致的肺炎和支气管感染。还可替代大环内酯类抗生素用于嗜肺军团菌和其他军团菌所致的感染以及细胞内分支杆菌感染。左氧氟沙星可有效治疗肺炎球菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌属或肺炎支原体引起的肺炎。 骨骼系统感染 用于革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染。 皮肤软组织感染 用于革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染。 其他 培氟沙星可治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症。 § 不良反应 喹诺酮类药物一般不良反应较轻微，特别是氟喹诺酮类的不良反应发生率平均仅为5%，能被大多数患者所接受。 胃肠道反应 如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及便秘等，为最常见的不良反应，平均发生率3.8%。 神经系统反应 主要表现为头昏、头痛、失眠、眩晕及情绪不安等，其中以失眠多见。神经系统不良反应发生率仅次于胃肠道反应，平均为1.8%。严重时可发生复视、色视、抽搐、神志改变等CNS症状和幻觉等精神反应，但极少见。此类药物不宜用于有中枢神经系统疾病的患者，特别是有癫痫病史的患者。 变态反应 可出现血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹等过敏症状，平均发生率为0.6%。偶见过敏性休克，个别病人出现光敏性皮炎，尤以服用新喹诺酮类药物者多见。对喹诺酮类过敏者禁用。 软骨组织损害 实验证明此类药物对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于儿童、孕妇和哺乳妇女。 其他 少数患者可出现肌无力、肌肉疼痛严重的关节疼痛和炎症等，极少数青春期前病例出现可逆性关节痛。偶见血清转氨酶、碱性磷酸酶、血清淀粉酶、血尿素氮和血肌酐值升高等。[3][4] § 争议 2012年3月，有网友表示，诺氟沙星这类处方药必须是凭医生的处方购买的，并且明确禁止18岁以下的未成年人服用，否则会对孩子的骨骼发育产生不良影响，导致孩子长不高。而也有网友指出，诺氟沙星对18岁以下患者安全性还是个未知数，但至少可以肯定，吃了以后会对关节发育不好。而还有网友认为个子长不高就怨药有副作用实属荒唐。 对此争论，中国江苏省药监局工作人员表示，截至目前（2012年3月）孩子是否可以吃诺氟沙星，吃了以后是否会对关节发育造成影响还没有一个准确的定论。“药监局作为官方机构，是不会也不能完全听部分专家观点的，必须要有一整套非常准确的实验数据为支撑，我们才会做出认定。”药监局工作人员提醒，虽还没下定论，但药名末尾带“沙星”两字，一般都含有喹诺酮，儿童和老年人要尤其注意这类药物，可能会对关节造成一定的损伤，选用时要特别注意。[5] |
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